抗体偶联药物.pdf

抗体偶联药物（ ADC 的涅槃重生 抗体偶联药物（ antibody-drug conjugate, ADC ）是将抗体与细胞毒性药物 连接 起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤， 进而降低化疗中常见的 药物非特异性的全身毒性。抗体偶联药物（ antibody-drug conjugate, ADC ）的 研究可 以追溯到 1980s ，，但是直到 2000 年，首个抗体偶联药物 gemtuzumaboz ogamicin （商品名Mylotarg ，Pfizer 研发）才被 FDA B 准用于治疗急性粒细胞 白血病，但由于 偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液 不稳定，导致致死性 毒性的产生，于 2010 年撤市。这使得本就不明朗的 ADC 药 物研究，更蒙上了一层 阴影。 但是随着 Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的 新型抗体偶联技术开发了 brentuximabvedotin （SGN-35 商品名 Adcetris ，） 新型抗体偶联药物，并与 2011 年被 FDA 批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间 变性 大细胞淋巴瘤。 2013 年抗体偶联药物再次取得突破， Ge nen tech/Immu noGen 联合开发的 Ado-trastuzumabemtansine （T-DM1, 商品名 Kadcyla ）被 FDA 批准 用 于 HER2 阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物 的研发 成功， ADC 药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。 1、进入临床阶段 ADC 药物 截至目前大概有 30 多种 ADC 药物进入临床开发阶段（表 1），统计表中 30 种药 物针对适应症发现，其中仅有 4 种药物针对实体瘤。主要原因：抗体难于透 过毛细管 内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。 而使用抗体片段，如 Fab, 制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深 部肿瘤 细胞的药物量。因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制 ADC 药物 的重要途径”。 同时我们还能看到 ImmunoGe 、Seattle Genetics 在现有 ADC 药物研发中占有绝对的统治地位，这得力于他们成熟的抗体偶联技术一一利用天 然抗 体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物（ non-specific ）。 2 、如何才能成功开发出一种 ADC 药物？ 一种成功的 ADC 药物 ( 图 1 所示 ) 主要包括四个方面：合适的靶点 ( Tumor Antigen ) 、高度特异性的抗体 ( Antibody ) 、理想的偶联子 ( Linker ) 、高效 的药物 ( Cytotoxic Drug ) 。 第一、靶点选择的依据 现在 ADC 药物主要应用于抗肿瘤作用，因此在选择靶点时，理想的靶点抗原，应 在在 肿瘤细胞表面过量表达，但是在正常组织中无表达或者极少表达。其次当 A