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实现精准医疗的五大环节 十个月前，新泽西的一位 76 岁尿道癌患者在经过 多年的传统治疗， 包括手术、 化学疗法和放射疗法均失败后， 发展为尿道癌晚期。基因测序数据显示，这位患者的 HER2 基因拷贝量异常增多。据此，医生们在治疗方案中加入一种 此前通常用于转移性乳腺癌的药物：针对 HER2 基因变异的 注射用曲妥珠单抗 （Herceptin ），治疗一段时间后， 患者病情 得到明显改善。 这只是精准医疗应用的一个小案例。由 于肿瘤细胞的获得性突变会加速更多突变的发生和积累，因 此导致肿瘤并不是单一的细胞群体，而是由相对混杂的亚克 隆细胞群组成的。传统治疗方案对晚期和复发肿瘤往往束手 无策，因为晚期肿瘤含有的突变更复杂，新突变的发生和积 累可能更为迅速，而且复发的肿瘤往往具有耐药性。 而 精准医疗依据分子生物学基础定义疾病亚型，为每位患者设 计个体化治疗方案，在分子水平提供更精确的诊断和治疗。 2015 年，“精准医疗” 随着奥巴马的宣言一跃成为年度热词。 那么，精准医疗的实现目前还面临哪些关键环节的挑战呢？ 1. 临床及生物信息整合 精准医学的基本思想应是将临 床信息、患者表型与基因蛋白谱进行整合，从而为患者量身 制定精准诊断、预后及治疗策略。基于大规模组学数据和临 床医学信息的整合需求，临床信息和信息学是精准医学发展 的重中之重。 患者信息表型的精确性对精准医学的实施 至关重要。将描述性的患者信息表型与大规模的组学数字化 信息进行整合是精准医学的关键之一。目前急需制定患者信 息的管理系统、标准、计算程序 / 软件、分析系统以及相关政 策。 自 2012 年国际千人基因组计划 1092 个人类基因数 据和人类遗传变异图谱的发表和 2013 年英国首相卡梅伦宣 布实施十万人基因组计划，肿瘤基因图谱（ TCGA ）， DNA 元件百科全书（ ENCODE ），以及人类蛋白质组计划（ HPP ） 也将开始或已在进行中。 将临床描述性信息转化为数字 化临床信息学，还有许多工作要做。例如，将数字评分系统 与慢性阻塞性肺疾病患者的基因谱或蛋白质谱相关联，从而 监测疾病特异性、级别特异性、严重程度特异性的标志物和 网络动态变化。对临床医师而言，点击任意临床表型能同时 找到与之相关的基因或蛋白信息，并通过这种方式指出疾病 分子机制，治疗敏感性，耐药性，潜在监测系统，推测预后 等，是相当令人兴奋和有意义的事情。然而，最具挑战性的 难题之一是如何创建可被接受的、标准化的、可重复性的系 统或模式，将临床描述性信息表型转化为数字化模型。 2. 精准的测量方法 无论是家族性或遗传性疾病还是肿瘤、 代谢、 慢性炎症性疾病， 都存在基因突变。 鉴定体细胞突变、 解释庞大而复杂的数据、检测单核苷酸变异、插入或缺失、 拷贝数异常、结构变异以及基因融合，优化体细胞变异，并 预测个体突变的影响需要高通量同时精准的方法学。深度分 析及二代测序技术的发展，使这一筛查鉴定成为可能。 为了拓宽二代测序平台的应用范围，哈佛医学院的团队开发 了能够实现单分子水平上的并行分析，获得大量蛋白质的互 相作用图谱的单分子互作测序 （SMI-seq ）技术， 可以在单分 子水平上原位检测蛋白及其复合体，从