《细胞凋亡与疾病》课件.ppt

医学PPT 2.病理性凋亡信号 一般认为能对细胞造成伤害的许多因素都可诱发凋亡如生物毒素 化学毒素等等 能否诱导细胞凋亡可能于有害因素的种类，强度以及持续时间等等有关 病理性凋亡信号经下列环节诱发细胞凋亡 1. 氧化应激 射线及紫外线可以直接分解水分子产生羟自由基；损伤因素可活化巨噬细胞使活性氧生成增多，通过多种途径诱导凋亡 2. 死亡受体的激活 死亡受体是肿瘤坏死因子受体基因超家族的成员 包括TNFR1，Fas 等，与相应配体结合后出发凋亡过程 3.线粒体结构和功能的改变 早期可见线粒体跨膜电位明显下降，早于凋亡的生化和形态学改变 原理： 跨膜电位的下降的原因可能与线粒体通透性转换孔的改变相关， 线粒体通透性转换孔的异常可以影响线粒体膜通透性，导致线粒体的能量代谢障碍等而诱发凋亡 另外钙离子也是凋亡过程DNA断裂成片段的执行者 1. 线粒体内膜通透性↑→内膜跨膜电位↓ →能量合成↓ 2. 凋亡诱导因素→跨膜电位↓→内外之间的通透性转换 孔（PTP）开放→通透性↑ →释放凋亡启动因子： 细胞色素C 凋亡蛋白酶激活因子Apaf 凋亡诱导因子AIF 细胞凋亡信号的转导 1. 死亡受体介导的凋亡通路 2.线粒体介导的凋亡通路 3.共同通路 1. Concept, Classification, Construction of Caspases ■ 概念 Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，14个成员(Caspase 1-14)。 细胞凋亡异常 ?细胞凋亡的信号传导（Caspases依赖的pathway） ■ Caspase信号通路分类 上游（Caspase-8 , -9, -10） 下游（Caspase -2, -3,-6,-7）（共同通路） ▲ Caspase （Ced-3亚家族） 死亡受体通路 线粒体途径 大小亚基结合（二聚体） caspase活化（四聚体） ■ 结构特点 Pro-caspase： NH2末端结构域、 20KD亚基、 10KD亚基 剪切 1．死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathway） ■死亡受体 TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等 是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 ■通路（pathway） 细胞凋亡异常 FSAL FADD Pro-caspase-8 Caspase-8 Caspase-3 Pro-caspase-3 细胞凋亡 生长因子、信号、Fas抗体 FAS FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）； DED （death effector domain）。 DED DED DD caspase-10 死亡诱导信号复合物 细胞凋亡异常 c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein 脱氧核糖核酸酶 凋亡抑制蛋白主要抑制379 凋亡蛋白酶激活因子 研究较多的是Fas蛋白 是细胞膜上的跨膜蛋白，属于FNFR家族 相关转导通路 1.配体受体结合，神经鞘磷脂酶活性上升，神经鞘磷脂分解产生神经酰胺并作为第二信使激活相应的蛋白激酶，诱导细胞凋亡 2.配体受体结合，激活ICE样的caspase,后者可降解H1组蛋白，染色体松弛，DNA链舒展而暴露出核酸内切酶的酶切位点，DNA链可被切割 3.Fas蛋白被激活后也可以通过钙离子信号系统传递死亡信息导致细胞凋亡 膜通透性↑、线粒体肿胀、△?m↓ Apaf-1活化 Cyt.c 2．线粒体途径（Intrinsic or mitochondrial pathway） Ca2+ NO 缺血 缺氧 活性氧 PTP开放 Cyt.c + Pro-caspase-9 Caspase-9 ATP Apaf-1 + Apaf-1活化 Cyt.c CARD apoptosome 细胞凋亡异常 AIF caspase-independent apoptosis Pro-Caspase-3 凋亡 Caspase-3 AIF促进线粒