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自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤 自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是浆细胞恶性克隆性疾病，临床上以产生单克隆免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）（通常为IgG或IgA）或Ig轻链（κ链或λ链）为特征【1】。MM在血液肿瘤中的发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤，美国的统计数据显示MM占血液肿瘤的13%，占所有肿瘤的1%，发病率约4-6/10万人口，美国每年新增病例数在2万例左右。MM好发于老年人，确诊时中位年龄男性为62岁，女性为61岁，只有2%的患者年龄小于40岁【2】。MM的预后很差，常规化疗的中位生存时间约3年。近年来包括沙利度胺、来那度胺、硼替佐米在内的新药提高了治疗的反应率，但仍不能治愈MM。自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation, ASCT）克服了高剂量化疗的剂量依赖的毒性、骨髓清除等问题，使高剂量化疗和（或）放疗成为可能，明显改善了患者的预后【3】。目前ASCT治疗MM的临床应用呈增多趋势，本文将综述ASCT治疗MM的进展。南京总医院肾脏病科黄湘华 MM的病理生理学与治疗 临床和遗传学的证据表明，大多数MM都由无症状的肿瘤前期进展而来，此期以来源于后生发中心的单克隆浆细胞在骨髓增殖为特征，这种疾病状态也称为意义未明的单克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy of unknown significance, MGUS），每年约有1%的MGUS转化为MM【4】。一般认为MM的发病模式是由MGUS发展至无症状或冒烟型的MM，再进展至症状性髓内MM，最后是髓外MM和浆细胞白血病【5】。因为在MGUS阶段很多MM患者无临床症状，临床应该引起重视。 细胞遗传学??? 最近研究进展表明所有的MM患者都存在遗传学的异常，MM实际上存在持续的遗传学改变，比如染色体不同组合的重复或缺失，定位在14q32.3的Ig重链基因易位以及Ig基因的强化等，这些染色体异常都导致了基因表达失调【6】。染色体异常与预后密切相关，其中超二倍体患者一般预后较好，而染色体17p13缺失（发生率约10%）或14q32.3、4p16.3（发生率15%）、16q23（发生率5%）易位的患者预后较差【7】。在疾病后期遗传学异常变得更复杂，比如肿瘤基因（包括RAS家族）突变、MYC基因继发易位以及肿瘤抑制基因p53失活等（见图1）。这些遗传学的异常与疾病进展有关，不同的疾病阶段遗传学的表现也不同。 MM的耐药问题 ???MM对大多数常规化疗药物都有耐药性。因为大多数的浆细胞不分化，所以细胞周期特异性药物效果有限，烷化剂（马法兰和环磷酰胺）和皮质激素是最有效的常规化疗药物。除了缺乏分裂期的浆细胞外，还有一些因素也导致了MM的耐药性。白介素6（IL-6）是骨髓瘤细胞重要的存活因子，可以诱导骨髓瘤细胞对药物介导凋亡的抵抗。此外，骨髓瘤细胞与细胞外基质蛋白以及骨髓间质细胞、成骨细胞、破骨细胞和上皮细胞之间的相互作用在骨髓瘤的发病机制及耐药中起关键作用，骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用能分泌抗凋亡因子【8】（见图2）。一种克服骨髓瘤耐药性的办法就是加大药物的剂量强度。因为马法兰的非血液系统毒性较轻，高剂量静滴马法兰可以增加肿瘤细胞的清除，但是会导致重度长期的骨髓抑制。如果在马法兰给药之前采集自体干细胞，给药后再回输给患者，可以显著降低高剂量马法兰化疗带来的高死亡率和并发症【9】。这种治疗疗程即为ASCT，其中造血干细胞归巢至骨髓微环境是重要的一环，具体机制目前仍不明了，但有证据表明基质细胞衍生因子-1（stromal-cell-derived factor 1, SDF-1）与造血干细胞表面的CXC趋化因子受体4（CXCR4）结合是重要的一步【4】（见图3）。ASCT本身并无抗肿瘤效应，只是高剂量化疗的一种支持手段，但它使致死剂量的马法兰化疗成为可能。 高剂量马法兰的作用机制主要是损失肿瘤细胞的DNA，近来发现沙利度胺、硼替佐米和来那度胺等药物不但可以作用于骨髓瘤细胞，也能影响骨髓微环境【10】，这些药物的出现为克服肿瘤耐药性提供了新的思路。 ASCT治疗MM的临床证据 大约30多年前，马法兰和强的松（MP）的组合成为了MM治疗的标准方案，但这种方案的完全缓解率（CR）不到5%，而且最终所有的患者都会复发。其他更为复杂的化疗药物组合也没有明显提高生存率【9】。大概25年前，有人将高剂量马法兰联合ASCT支持用于临床【11】。随后法国骨髓瘤协作组（IFM）首先进行了临床随机对照试验证实了ASCT比常规化疗的疗效更好，ASCT组患者的反应率、