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肾癌的靶向治疗现状与进展 肾癌的靶向治疗现状与进展 PAGE 肾癌的靶向治疗现状与进展 肾癌的靶向治疗现状与进展 寿建忠，马建辉 【摘要】靶向治疗是转移性肾癌的一线及二线治疗手段，其药物从作用机制主要分为两类：抗血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）和抑制mTOR途径。抗VEGF/VEGFR药物如索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗联合IFN-α和帕唑帕尼。抑制mTOR途径包括替西罗莫司、依维莫司等。多个靶向药物国外的 = 3 \* ROMAN III期随机对照临床研究显示，靶向药物明显改善了转移性肾癌的无进展生存期（PFS）或PFS和总生存期（OS）。靶向药物有独特的不良反应，尤其是多靶点药物。目前尚缺乏预测靶向药物治疗肾癌疗效和不良反应的标志物。在中国，索拉非尼、舒尼替尼治疗晚期肾癌也积累了丰富的临床经验，其疗效及不良反应可能与欧美国家有一定的差异。 【关键词】肾癌；靶向治疗；血管内皮生长因子；mTOR途径 从2005年12月美国FDA批准索拉非尼（sorafenib）作为治疗晚期肾癌的首个靶向治疗药物上市以来，陆续有舒尼替尼（sunitinib）、替西罗莫司（temsirolimus）、贝伐珠单抗（bevacizumab）联合IFN-α、帕唑帕尼（pazopanib）、依维莫司（everolimus）等靶向药物被批准在美国等一些国家上市。虽然中国参加了替西罗莫司、帕唑帕尼、依维莫司等国际间临床试验研究，但目前仅有索拉非尼和舒尼替尼被国家食品药品监督管理局批准用于晚期肾癌的治疗，本为将从肾癌的病理学基础及发生机制、药物的作用靶点与分类、临床疗效及不良反应、新辅助及辅助治疗价值、靶向药物间的联合、疗效预测等方面做一综述。 1 肾癌的病理学基础与发生机制 在病理上肾癌并非单一疾病，主要有透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、集合管癌、未分类癌等亚型，其中以透明细胞癌最常见，占肾癌的80%~85%。目前，用于晚期肾癌靶向治疗药物作用的靶点包括血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）、mTOR途径等。 通过对遗传性VHL综合征的研究发现，VHL基因失活可导致遗传性肾透明细胞癌的发生。约70%的散发性肾透明细胞癌患者癌组织中也存在VHL基因的突变、杂合性缺失或甲基化而导致VHL蛋白的失活，无法正常调节缺氧诱导因子（HIF-α）的表达，从而使HIF-α水平升高，而后者蛋白的升高可转位至细胞核内调节缺氧诱导基因的转录，导致信号传导途径其下游包括VEGF、血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF-α）、促红细胞生成素等的表达，最终导致肾透明细胞癌的发生。免疫组化研究结果也证实在肾透明细胞癌组织中往往高表达VEGF，而VEGF是促进新生血管形成最重要的生长因子，因此在肾透明细胞癌组织中血管含量丰富。这一分子学特点使得针对于VEGF/VEGFR的抗血管生成药成为肾透明细胞癌靶向治疗最重要的策略之一。 肾透明细胞癌的另一生物学特点是癌细胞内PI3K-AKT-mTOR信号传导通路的过度激活。多种细胞生长因子与细胞膜受体结合后，激活PI3K-AKT-mTOR传导通路，而mTOR是这一通路中一个非常重要的激酶，mTOR与其结合蛋白raptor，rictor结合，形成两个结构和功能不同的复合物而起作用，分别是mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）mTORC1可激活mTORC2。mTORC1的下游分子控制细胞内mRNA的翻译，调节细胞周期、细胞生长和生存，而mTORC2则调节HIF-α及其下游基因的表达。有多种因素可激活mTOR激酶，包括细胞因子、抑癌基因的失活、缺氧、癌基因的突变等，在肾癌中，细胞因子受体（receptor-tyro-sine kinases）激酶的激活及抑癌基因PTEN的失活可导致PI3K/Akt信号传导的放大是其主要激活mTOR激酶的机制。mTOR抑制剂主要针对于mTORC1，可阻断多种细胞生长因子的促细胞分裂作用，而抑制mTORC1继而可抑制mTORC2，随后下调VEGF和PDGF的水平，因此，mTOR是肾癌靶向治疗的又一重要靶点。 其他信号传导途径：Ras基因在肾癌中有较高的突变率，其介导的Raf/MEK/ERK通路在肾癌中具有一定的作用。其次肾透明细胞癌高表达EGFR，而EGFR的高表达与细胞的过度增殖有关，因此拮抗EGFR的功能是肾癌靶向治疗的策略之一。而乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、集合管癌、未分类癌与肾透明细胞癌的发生机制不同，临床上将其统归为非透明细胞癌类型。乳头状肾细胞癌常存在癌基因c-met基因的突变，因此抑制c-met基因的功能也是肾癌靶向治疗的研究方向。 2 药物的