X-细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则 20080820.docVIP

精品资料 精品资料 PAGE / NUMPAGES 精品资料 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究 技术指导原则 二○○六年十一月 目 录 HYPERLINK \l br4一、概述HYPERLINK \l br42 HYPERLINK \l br5二、有效性研究HYPERLINK \l br53 HYPERLINK \l br5（一）体外试验HYPERLINK \l br53 HYPERLINK \l br6（二）体内试验HYPERLINK \l br64 HYPERLINK \l br9（三）药代动力学HYPERLINK \l br97 HYPERLINK \l br9三、安全性研究HYPERLINK \l br97 HYPERLINK \l br10（一）急性毒性试验HYPERLINK \l br108 HYPERLINK \l br10（二）长期毒性试验HYPERLINK \l br108 HYPERLINK \l br12（三）一般药理学试验HYPERLINK \l br1210 HYPERLINK \l br12（四）局部刺激性试验HYPERLINK \l br1210 HYPERLINK \l br12（五）遗传毒性、生殖毒性和致癌性试验HYPERLINK \l br1210 HYPERLINK \l br12（六）毒代动力学HYPERLINK \l br1210 HYPERLINK \l br13四、非临床研究结果向临床试验的过渡HYPERLINK \l br1311 HYPERLINK \l br13（一）关于临床试验起始剂量HYPERLINK \l br1311 HYPERLINK \l br13（二）关于临床适应症HYPERLINK \l br1311 HYPERLINK \l br14五、结语HYPERLINK \l br1412 HYPERLINK \l br14六、注释HYPERLINK \l br1412 HYPERLINK \l br15七、参考文献HYPERLINK \l br1513 HYPERLINK \l br16八、著者HYPERLINK \l br1614 1 一、概述 细胞毒类抗肿瘤药物是指能够直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细 胞生长、增殖的一类化疗药物，作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋 白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶 等。 细胞毒类抗肿瘤药物是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一。此类 药物在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时，也会对机体的正常细胞（尤其是 代谢旺盛的细胞）产生影响，通常在药效剂量下就会导致病人出现不 良反应。此类药物的上述特点决定了其非临床研究与其他药物相比， 具有一定的特殊性。 本指导原则仅代表目前对细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究的一 般性认识，旨在为细胞毒类抗肿瘤药物的非临床研究提供技术指导和 参考。由于指导原则不可能涵盖细胞毒类抗肿瘤药物开发中的所有情 况，所以具体药物的非临床研究应在本指导原则的基础上，根据药物 的自身特点制订研究方案。 本指导原则主要适用于创新性细胞毒类抗肿瘤化学药物（见注释 1），内容重点阐述细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究的特殊性，凡与既 往颁布指导原则内容重复的部分，文中不再赘述，请参照有关指导原 则执行。 2 二、有效性研究 细胞毒类抗肿瘤药物有效性研究的目的主要是探索受试物的作 用机制、作用强度以及对不同类型肿瘤的敏感性等，为安全性评价以 及临床试验中给药方案、瘤种的选择等提供参考信息。 由于研究方法的局限性，目前细胞毒类抗肿瘤药物有效性研究的 结果并不能准确地预测受试物的临床疗效。注册申请人应充分意识到 细胞毒类抗肿瘤药物有效性研究的不确定性，及其为药物研发带来的 风险。在有效性试验中应重视探索药物的作用机制，使模型尽可能模 拟临床肿瘤病人的实际情况，以降低开发风险。 （一）体外试验 体外试验主要用于筛选候选化合物，初步了解受试物的作用机 制、敏感肿瘤类型和作用强度，为随后进行的体内试验提供参考。 作用机制研究（如药物作用靶点、细胞周期特异性等）对于预测 受试物的有效性和安全性，完善非临床和临床试验的设计具有重要意 义，此部分研究应伴随开发进程不断深入。对于创新性药物，必要的 作用机制研究资