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他汀类药物的生物技术合成以及应用 摘要 ： 他汀类药物是一类可以非常显著降低血液中胆固醇含量的药物 ;还可以减少中风或 其他疾病的风险。 近几年来报道， 他汀类药物还有其他的生物活性以及许多潜在的治疗 用途。天然他汀类药物有洛伐他汀和康帕丁，而普伐他汀是通过生物转化形成的。辛伐 他汀，是领先市场的第二他汀类药物，是一种洛伐他汀的半合成衍生物。洛伐他汀主要 是由 Aspergillus terrus （土曲霉）菌株合成的，而康帕丁是由 penicillium citrinum 菌株合 成。洛伐他汀和康帕丁是通过液体深层发酵进行工业生产，但也固态发酵进行生产，这 种新的生产方式具有一定的优势。 洛伐他汀在生物化学和遗传学上的一些研究进展让辛 伐他汀在新的生产方式方面得以发展。 这种洛伐他汀衍生物可以通过 monacolin J （无侧 链洛伐他汀）过程有效合成，这个过程是一个酰基转移酶 LovD 进行的。利用基因 lovF 的组合生物合成， 可以通过一种不同的方法设计土曲霉， 从而使聚酮合成酶在体内合成 2,2- dimethylbutyrate （simvastatin 的侧链）。这样产生的转化菌株能通过直接发酵产生辛 伐他汀而非洛伐他汀。 关键字 ：他汀类药物 生物合成和遗传学 生物技术生产 简介 ： 据世界卫生组织的报道，心血管疾病是威胁健康的主导因素。 2005 年，约有 1750 万人死于这些疾病， 死亡率占全球约 30％。这种疾病是由于血浆中的胆固醇含量提高而 致，因而胆固醇血症成为了动脉粥样硬化和冠状动脉疾病（ Kannel 等人， 1961 年）的 主要危险因素。一般来说， 人体中的胆固醇只有三分之一是从饮食取得的，而其三分 之二是由肝脏合成，还有一小部分是由其他器官合成的（ Furberg 1999年;Alberts 等人 1980 年）。 出于这个原因， 抑制胆固醇的生物合成来控制其含量成为一个重要策略， 以 降低胆固醇在血液中浓度，如 manzoni和 Rollini （2002）关于他汀类的一篇报道中如是 说。 他汀类药物可以选择性抑制胆固醇的合成的限速酶，即 HMG-CoA 还原酶。因此， 这些化合物便可以降低胆固醇含量，尤其是降低低密度脂蛋白（ LDL ）或低密度胆固醇 （“坏胆固醇 ”）含量，而稍微增加高密度脂蛋白胆固醇（ “好胆固醇 ”）的含量，因此， 防止动脉内斑块的集结。此外，他汀类药物已经运用于预防性药物前列心血管疾病，因 为大量的临床试验数据显示，他汀类可以降低风险冠状动脉疾病的发病率和死亡率。 这就解释了的他汀类药物在医疗和商业领域取得巨大成功的原因。 2006 年，两种他汀类 药物出现于 Forbes杂志的的名单之首，并入美国的 20 个最畅销药物之中，同为 8.4 美 元和 44 亿美元的年销售额，预计他汀类药物使用量在增加。然而，由于有关他汀类药 物的专利即将关闭， 再加上多种生产过程的盛行， 他汀类药物与仿制药的竞争也将更加 的棘手。 过去几年里，天然他汀类药物（洛伐他汀和康帕丁）的生物化学和遗传方面在科学 领域取得了重要进展。这些研究的生物技术开发创新也使衍生物的生产取得了显著进 步。 一组不同的研究已经表明， 他汀类治疗已经超越了降低高密度胆固醇水平的生物效 应。一些新的研究已经发现了他汀类药物许多新的生物（药）活性，如在癌症、阿尔茨 海默氏症和与年龄有关的骨质流