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项目申报书——组织工程学重要基础科学问题研究 ———————————————————————————————— 作者： ———————————————————————————————— 日期： 工程名称： 组织工程学重要根底科学问题研究 首席科学家： 曹谊林 上海第二医科大学 起止年限： 依托部门： 上海市科委 一、研究内容 在前期“973〞研究工作的根底上，本期“973〞提出的科学问题和主要研究内容包括如下： 1．组织工程化组织形成与转归机制 采用基因组学、蛋白组学、分子生物学、细胞生物学、超微构造影像学和激光捕获等技术手段，研究组织工程化组织形成过程中的关键构造分子的表达、调控及与组织构造功能的关系，并说明与相关正常组织发育过程的异同点。 采用细胞标记、转基因小鼠、影像学等手段观察组织工程化组织形成后的转归及功能特性，探讨成熟细胞和干细胞作为种子细胞在形成组织工程化组织中作用的异同点。 2．组织微环境对干细胞分化、特定组织形成与成熟的影响及作用机制 通过蛋白质谱分析、高压液相层析等技术说明组织微环境的组成成分，包括生长因子、细胞外基质、细胞间作用；分析和测量组织微环境中各种物理刺激的种类、强度与频率。 探讨组织微环境的各种因素对干细胞分化以及组织形成的影响并在基因表达与调控、信号传导等水平说明其作用机制。 利用外源性因子的添加、生物材料的外表修饰以及生物反响器，模拟细胞的体内生理环境，优化组织构建条件。 3. 生物力学对调节细胞分化和促进组织工程化组织形成的机理 利用现代分子生物学、细胞生物学和信号转导、基因组学、蛋白组学、生物力学及生物反响器等技术，研究力学作用转化为生物学效应的作用途径及调控机理，以及与具有特定生物力学性能的工程化组织形成间的关系。 探索力学效应如何促使成体干细胞的定向诱导分化〔如间充质干细胞分化为平滑肌细胞〕和终末分化细胞转分化〔皮肤成纤维细胞转化为肌腱细胞〕的可能性及其相关机理。 4. 生物材料组成与特定构型对细胞分化、组织形成的影响及作用机制 采用各种物理和化学方法以及三维快速成型、仿生、模板造孔、分子自组装、纳米图案化及外表活性接枝等技术，探索材料特殊的外表精细构造和三维空间构型对不同种子细胞(包括干细胞)的迁移、粘附、增殖、分化及组织形成与成熟过程的影响及作用机制。 5. 同种异体干细胞免疫调节机制研究与通用胚胎干细胞库的建立 通过流式细胞仪分析、体外混合淋巴细胞反响和细胞标记等技术，检测不同分化阶段细胞外表组织相容性抗原的表达、细胞的免疫原性并跟踪植入体内同种异体干细胞形成组织工程化组织的能力及其转归。 通过孤雌生殖方法，建立一定数量的同源双倍体胚胎干细胞系。通过诱导分化研究，证实细胞的多向分化潜能并探讨作为种子细胞构建组织工程化组织的可行性。 二、预期目标 〔一〕 总体目标 依据前期“973”工程在组织构建领域的领先性成果，针对体内、体外组织构建过程中的重要科学现象，围绕组织工程的重要根底科学问题及应用根底研究的关键技术，探索解决组织工程组织构建中存在的重大根底科学问题，为解决组织构建的关键问题提供理论指导与技术根底。 〔二〕五年预期目标 1、系统说明2-3种组织工程化组织体内形成过程及转归机制。 2、说明组织微环境的组成及对干细胞分化、特定组织形成与成熟的影响及作用机制。 3、说明生物材料组成与特定构型对细胞分化、组织形成的影响及作用机制。 4、研究并说明生物力学在体内、体外对种子细胞生物学功能与组织形成的作用及具体机理。 5、应用同源双倍体胚胎干细胞及同种异体成体干细胞构建组织工程化组织，初步说明体内免疫学调控机制。 6、整合全国根底生命科学、临床医学、生物材料、生物力学、计算机与工程学等多学科领域的穿插与合作，带动生命科学研究多学科开展。 7、培养一批组织工程学根底科学问题研究和攻关的中青年学术带头人和科技骨干，形成一支精干的队伍。 8、在国内外一流学术刊物上发表论文50－100篇，出版专著1－2部，申请专利10－20项。 三、研究方案 1．总体研究思路、技术路线和可行性 本工程的研究策略为以组织构建为核心，以重要科学现象为切入，以组织形成机制为研究内容，以多学科穿插为研究模式。在总体技术路线方面，将主要表达多学科穿插、合作的特点，以组织构建与组织形成为枢纽，串联上、下游研究方向，网络不同学科领域，提醒重大科学现象的重要科学本质，解决组织工程在组织构建领域的重要根底科学问题。 本期“973〞研究是建立在上期“973〞研究的根底之上，提出的科学问题由前期研究成果凝练而成。经过前期国家“973〞、“863〞对组织工程研究的投入，在相关学科科学家们的共同努力下，初步建立了具有我国特色的组织工程学的理论体系，组织起我国从事这一领域研究的老中青相结合的根本队伍，涌现出一批中青年学