阿昔洛韦的合成及其制剂课件.ppt

阿昔洛韦的合成及其制剂的设计性实验研究 药学技能实验教学中心 廖昌军 一、实验目的 掌握阿昔洛韦制剂成型工艺研究的思路和方法 掌握阿昔洛韦制剂质量标准研究的思路和方法 熟悉阿昔洛韦合成路线设计思路和方法 了解阿昔洛韦的质量标准研究和药效学评价方法 二、实验内容 阿昔洛韦的制备、制剂及质量研究理论讲解 阿昔洛韦的分散片制备及质量研究实验方案设计 阿昔洛韦分散片的制备1 阿昔洛韦分散片的质量检查1 阿昔洛韦分散片的制备2 阿昔洛韦分散片的质量检查2 三、阿昔洛韦（Aciclovir ）1、理化性质 别名：无环鸟苷、开链鸟嘌呤核苷、开糖环鸟苷、适患疗、无环鸟嘌呤核苷、无环鸟嘌呤 等 化学名：9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤 分子式： C8H11N5O3 分子量： 225.21 熔点：256℃-257℃ 1、理化性质 本品为一极弱的酸，游离酸为白色结晶性粉末；无臭，微溶于水、乙醇，不溶于三氯甲烷、乙醚，37℃的钠盐为冻干的白色球状物，易溶于水，5%溶液酸碱度为11，酸碱度降低可析出沉淀，相对稳定。 阿昔洛韦（Aciclovir ）2、病理毒理 阿昔洛韦是一种最常用的广谱抗病毒药，体内和体外对单纯性疱疹病毒hsv-1、hsv-2，水痘带状疱疹病毒（viv）、eb病毒（ebv）、巨细胞病毒（cmv）及乙肝病毒等具抑制作用，但不影响人体和其他哺乳动物正常的细胞活动。 可用于带状疱疹、唇疱疹、生殖器疱疹、单纯性疱疹角膜炎等疾病的治疗。 阿昔洛韦（Aciclovir ）2、病理毒理 本品进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过二种方式抑制病毒复制： ①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制； ②在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。　 阿昔洛韦（Aciclovir ）2、病理毒理 该品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道，但动物实验未见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变，但无染色体改变的依据。 本品的致癌与致突变作用尚不明确。大剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数减少，药物能通过胎盘，动物实验证实对胚胎无影响。 阿昔洛韦（Aciclovir ）3、药物动力学 口服吸收差，生物利用度约为15%～30%（由胃肠道吸收）。进食对血药浓度影响不明显。能广泛分布至各组织与体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道粘膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。该品蛋白结合率低（9%～33%）。该品主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄，约14%的药物以原形由尿排泄，经粪便排泄率低于 2%，呼出气中含微量药物。 思考：如何提高口服生物利用度？ 阿昔洛韦（Aciclovir ）4、不良反应 阿昔洛韦一般耐受性良好，偶有头晕、头痛、关节痛、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、胃部不适、食欲减退、口渴、白细胞下降、蛋白尿及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等，长期给药偶见痤疮、失眠、月经紊乱。局部用药有其轻度刺激症状，静脉滴注外渗可引起局部炎症和静脉炎。 阿昔洛韦（Aciclovir ）5、药物相互作用 1.静脉给药时与干扰素或甲氨蝶呤（鞘内）合用，可能引起精神异常，应慎用。 2.静脉给药时与肾毒性药物合用可加重肾毒性，特别对肾功能不全者更易发生。 2.丙磺舒可减少该品静脉给药时药物自肾小管的分泌，使血药浓度增高，消除半衰期延长，毒性增加。 3.与齐多夫定合用可引起肾毒性，表现为深度昏睡和疲劳。丙磺舒、β内酰胺类可提高该品的血药浓度。该品与氨基糖甙类合用，可增加肾毒性。该品与丙磺舒竞争性抑制有机酸分泌，并用丙磺舒可使该品的排泄减慢，半衰期延长，体内药物量蓄积。 阿昔洛韦（Aciclovir ）6、药物制剂 阿昔洛韦滴眼液：8ml：8mg。 阿昔洛韦眼膏：3%。 阿昔洛韦片：200mg。 注射用阿昔洛韦钠：250mg。 阿昔洛韦乳膏：3%。 阿昔洛韦的几种常见制剂 阿昔洛韦（Aciclovir ）7、禁忌 老年人：由于生理性肾功能的衰退，该品剂量与用药间期需调整。 对该品有过敏史者禁用。 肝、肾功能异常者需慎用。 孕妇勿口服或静脉注射，可外用。孕妇禁用；静脉滴注时间不少于1h。 注意：国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，阿昔洛韦导致急性肾功能损害和头孢拉定导致血尿的问题依