生物药剂学与药物动力学-第二章口服药物的吸收-WXPPT课件.ppt

3.淋巴循环 淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的 1 / 500 ~ 1 / 1000。 经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。 大分子药物、淋巴靶向药物 三、疾病因素 疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收： -胃酸缺乏病人，其胃的pH的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收； -腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收； -器官组织切除 -甲状腺功能障碍 -肝脏疾病： --门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收 --肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利用度的增加 一、解离度和脂溶性 (一)解离度 -构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。 -pH－分配假说(pH - partition hypothesis)：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说。 -Hendreson - Hasselbalch 方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数， 弱酸性药物：pKa – pH = lg (Cu / Ci) 弱碱性药物：pKa – pH = lg (Ci / Cu) 式中Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。 -通常药物在小肠中的吸收比pH－分配假说所预测的值要高，原因有： ①小肠吸收表面微环境比肠内pH低； ②小肠吸收表面积大。 第三节 影响药物吸收的物理化学因素 a：药物的胃吸收 b：药物的小肠吸收 药物pKa值与大鼠胃肠道吸收的关系 (二) 脂溶性 胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。 评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数(Ko/w,P)。 针对单纯扩散的药物 巴比妥衍生物的油/水分配系数与大鼠胃中的吸收 巴比妥酸衍生物 pKa 分子量 Ko/w (氯仿 / 水) 吸收率(％) 巴比妥 7.9 184.19 0.72 6.2 苯巴比妥 7.41 232.23 4.44 12.6 戊巴比妥 8.11 226.27 24.1 17.6 异戊巴比妥 7.49 226.27 33.8 17.7 环己巴比妥 8.34 236.26 129 24.1 硫喷妥 7.45 240.34 321 37.8 药物脂溶性、分子量与透膜性的关系 药物溶出原理示意图 二、溶出速率 定义：溶出速率(dissolution rate)是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。 Noyes-Whitney 溶出方程： (一)药物溶出理论 在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态(sink state)。 与Cs相比，C值是很小的，即CsC，C值可忽略不计，则式(2-7)进一步简化为： 影响溶出速度的因素： 1.粒径大小 2.溶解度 3.粘度和温度 三、药物在胃肠道的稳定性 1.受胃肠道的pH的影响 -硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低 2.受胃肠道酶(上皮细胞内的酶系、肠内菌丛)降解作用 -阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。 防止药物在胃肠道不稳定的方法： -制成药物的衍生物和前体药物，提高药物的稳定性。 青霉素------氨苄青霉素 红霉素--------红霉素丙酸酯 竹桃霉素---------三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定 -制剂包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施。 第四节 剂型及剂型因素对药物吸收的影响 一、固体制剂的崩解与溶出 (一)崩解 崩解(disintegration)系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。 -除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。 -固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别是难溶性药物的固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，有利于药物的溶解和释放，制剂崩解的快慢及崩解后颗粒的大小均有可能影响药物疗效。 -固体药物制剂的崩解度不能完全反映其内在质量、药物在体内的吸收和呈现药效的情况、药物之间及药物与赋形剂