新药制剂研究的药理毒理技术要求课件.pptVIP

申报资料的根本要求 - 试验设计要点 根据具体情况，科学增减试验 申报资料的根本要求 - 试验设计要点 研究思路： 药代先行，侧重比较 〔可同时兼顾其它比较研究〕 根据结果考虑增加其它研究： 药代无明显特征改变 提出充分的理由 申请减免试验 药代有明显特征改变 药效比较 急毒比较 长毒比较 其它研究 申报资料的根本要求 - 涉及的主要试验 涉及的主要试验 ? 药代动力学〔 PK 〕 ? 主要药效学 ? 长期毒性 ? 急性毒性 ? 一般〔平安〕药理 申报资料的根本要求 主要试验要求 主要试验要求 申报资料的根本要求 受试药物 主要试验要求 - 共性问题 处方组成、 来源、理化性质、纯度、保存条件、配制方法 临床拟用剂型 试验动物 根本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件 动物情况：体重、性别、数量 实验环境：饲养和居住条件、温度、光线 试验仪器 根本情况：仪器设备和试剂来源、批号 申报资料的根本要求 试验方案 主要试验要求 - 共性问题 试验动物：选择依据 考虑剂型和药物敏感特点 给药途径：拟临床途径，替代途径说明理由 给药方式：特殊剂型应详述 给药方案：考虑药物特点和临床拟用方案 给药体积：根据不同动物的限量要求 剂量设计：依不同试验要求 申报资料的根本要求 试验方案 主要试验要求 - 共性问题 观察指标：针对特点、定量或半定量指标 观察时间：能反映发挥药物特征的过程 试验对照：根据试验具体要求 试验结果：实测数据 、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析 参考文献：原文、译文 申报资料的根本要求 主要试验要求 药代动力学 申报资料的根本要求 主要试验要求 - 药代动力学 - 全面的 PK(ADME) 及动力学规律试验 ? 创新药 - 选择性的进行 PK 研究 ? 新剂型〔如速、缓、控释制剂等〕 ? 改变给药途径的制剂 申报资料的根本要求 主要试验要求 - 药代动力学 药代动力学研究的主要内容 ? 药代动力学的数学模型 ? 主要动力学参数：药 - 时曲线、药 - 时曲线下面 积〔 AUC 〕、吸收速度〔 Ka 〕、最高血药浓度 〔 Cmax 〕、达峰时间〔 Tmax 〕、半衰期〔 t 1/2 〕、 表观分布容积〔 V 〕、总去除率〔 CLs 〕、消除 速度〔 Ke 〕等 ? 药物体内吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特征 ? 血浆蛋白结合 ? 药物代谢的相互影响 ? 口服制剂 - 生物利用度 / 等效性研究 申报资料的根本要求 主要试验要求 - 药代动力学 重点介绍的内容 ? ? 改变给药剂型，途径不变 速、缓、控剂型：与原制剂比较的单 / 屡次剂量 PK 改变给药途径，涉及剂型改变 可能改变药物体内转运〔吸收 / 分布 / 代谢 / 排泄〕 - 吸收过程的改变？ - - 吸收物质的变化？ 吸收剂量的变化？ 与原给药途径的制剂比较单 / 多剂量血药浓度经时变化 提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验 申报资料的根本要求 主要试验要求 - 药代动力学 药物 与主要药效、毒理研究相同剂型 对照药物 生物利用度 / 等效试验：首选原发厂家 动物 啮齿〔大 / 小鼠〕、非啮齿〔犬 / 猴〕 优先选与药效、毒性试验一致的动物 ? 尽量在清醒状态下试验 ? 口服不宜用兔等食草动物 ? 血药浓度经时动力学：最好同一动物屡次采血 申报资料的根本要求 主要试验要求 - 药代动力学 结果与分析 ? 详述方法学 ? 描述 PK 和 / 或生物利用度 / 等效性等结果 ? 对数据进行分析，对新剂型特点进行描述 ? 对矛盾结果进行分析 ? 结合临床得出专业性结论 ? 对临床给药方案设计提出建议 申报资料的根本要求 主要试验要求 - 药代动力学问题 存在的问题 ? 动物选择不当 ? 生物样品保存、分析方法交待不清 ? 分析方法的灵敏度和专一性不够 ? 取样点的设计未兼顾吸收 、分布，平衡和消 除相给药途径 ? 试验剂量设置不妥 ? 研究内容考虑不全 申报资料的根本要求 主要试验要求 - 主要药效学 主要药效学 申报资料的根本要求 主要试验要求 - 主要药效学 试验方案 侧重比较药效学研究： 量效、时效关系 同水平比较的剂量设计 ： 体内： 3 个剂量 或测定 ED50 值 体外： 5 个剂量 或测定 IC50 值 注意剂量单位的表示 申报资料的根本要求 主要试验要求 - 主要药效学 试验方案 试验对照： 空白、溶媒、阳性药、模型 阳性对照： 首选原发厂家或上市高质量的 申报资料的根本要求 主要试验要求 - 主要药效问题 存在问题 ? ? ? ? ? ? 未考虑剂型的特殊要求，给药方式不当 未比较改变前、后的不同和特点 对照组设置不合理，如特殊溶媒 剂量组设置较少，反映不出量效关系 观察时间未考虑时效关系 阳性药未显示应有作用 ? 数据未进行统计