临床药理学 第九章3抗癫痫药.pptxVIP

;;;遗传 感染 肿瘤 脑损伤;〔二〕癫痫性放电的传播 起始局部在大脑皮质: 局限于大脑皮质的某一区域-----局部性发作; 在局部的反响回路中长期传导----局部性发作持续状态; 扩及同侧其它区域甚至一侧半球-----杰克逊发作; 及对侧大脑半球-----继发性全身性发作; 起始局部在丘脑和上部脑干: 扩及脑干网状结构上行激活系统------失神发作； 广泛投射至两侧大脑皮质和网状脊髓束受到抑制------全身强直-阵挛性发作。;〔三〕癫痫性放电的终止 可能脑内存在主动的抑制机制: 负反响 代谢产物的积聚 神经胶质细胞;〔四〕影响癫痫性放电的因素 遗传:膜电位稳定性差;神经介质:兴奋性与抑制性神经介质保持平衡状态; 细胞内外钠、钾的分布; 免疫因素:血脑屏障破坏，脑组织抗原进入血液循环可产生抗脑抗体，封闭抑制性受体。;GABA学说：GABAA受体的抑制作用减弱，脑内兴奋性递质和抑制性递质平衡破坏。 GABAA受体冲动剂引起痉挛；GABAA受体阻断剂有抗惊厥作用。 VitB6〔谷氨酸脱羧酶的辅酶〕治疗新生儿VitB6依赖性痉挛。 癫痫病人脑组织中谷氨酸酶活性低下。;二、癫痫发作的临床分型;2021/7/11;癫痫持续状态;三、传统抗癫痫药物;[作用与用途]阻断Na+通道;增强GABA的功能. 1.抗癫痫:复杂局部发作(精神运动性发作)、单纯局部性发作、大发作。其中精神运动性发作疗效好.为首选药之一。 2. 抗燥狂\抗抑郁作用:对癫痫并发的精神病症，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。 3. 中枢性疼痛综合症〔三叉神经痛和舌咽神经痛〕:疗效优于苯妥英钠。〔最初用于治疗三叉神经痛，1974年美国FDA批准用于抗癫痫治疗。〕 4.抗利尿作用:促进抗利尿激素的合成和分泌,提高肾小管对抗利尿激素的敏感性.治疗尿崩症。;[体内过程] 1.口服后吸收缓慢且不规那么，达峰时间差异大〔2-4h、4-8h、24h〕，有效血药浓度为4-10μg/ml，血浆蛋白结合率为75%-80%。个体差异大. 2. 代谢产物10，11- 环氧卡马西平仍有抗癫痫作用，肝细胞色素P450同工酶CYP3A4参与这一转化〔口服避孕药亦经此酶转化〕。 3.药酶诱导剂，诱导CYP2C、CYP3A、UDP-葡萄糖醛酸转移酶的产生。;[不良反响] 1.常见的不良反响有:眩晕，视力模糊，复视，共济失调；恶心呕吐；水肿；皮疹。不需中断治疗，一周左右逐渐消退。大剂量引起房室传导阻滞. 骨髓抑制 (再生障碍性贫血1/20万、粒细胞缺乏、血小板减少 )；肝脾损害等。 3.致畸。 ;丙戊酸钠;[机制] 1.抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘脑的3Hz异常放电。 2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶，减少GABA代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成；增加脑内GABA含量。并能提高突触后膜对GABA的反响性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。;[不良反响] 消化系统、中枢神经系统病症。 肝损害，主要表现为天门冬氨酰氨基转移酶升高。 12 岁以下儿童多药合用易发生致死性肝损害。 [药物相互作用] 提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低丙戊酸钠浓度。;[作用及用途]1. 抗癫痫: 除失神小发作外各型有效,大发作及局部发作(首选),癫痫持续状态(iv)2. 治疗中枢疼痛综合征 : 用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等.3. 抗心律失常药 详见第二十二章;[作用机制];实验装置;〔2〕阻断离子通道: ①阻断电压依赖性Na+通道：延长Na+通道复活的时间，具有频率依赖性。 ②阻断电压依赖性Ca2+通道：L型和N型有效，T型无效。失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的电流活动引起。;〔3〕抑制钙调素激酶： Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+-钙结合蛋白(钙调素) –靶酶(钙调素依赖性激酶)介导的。 钙调素〔calmodulin，CaM〕由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶〔CaM-Kinase〕。; (4)其他机制： 较大浓度时抑制K+ 外流,降低膜兴奋性； 增强GABA的作用，GABA摄取↓,受体↑。;1.强碱性(口服/静脉注射)。口服一次给药达峰时间4-12小时，连续给药6~10天达稳态血浓，起效慢。用于癫痫持续状态须静脉注射。 3.非线性动力学消除:低于10μg/ml时，按一级动力学消除，血浆t1/2约6～24小时；高于此浓度时，那么按零级动力学消除，血浆t1/2可延长至20～60小时。有效浓度为10-20μg/ml。;[不良反响] 刺激性较强，口服有胃肠道刺激反响, 静注可致静脉炎。 1. 与剂量有