ICH常用有机溶剂分类及残留限度.pdf

精心整理 ICH 常用有机溶剂分类及残留限度 2009-12-0411:50 ??????残留溶剂无防治作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ ICH）制 订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。 ????药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用 和产生的有机挥发性化学物质。药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。药品生产 商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。 ????各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。经相关 程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于 1997 年 7 月 17 日获得通过，被推荐至国际协调 大会（ ICH）的指导委员会采用。该指导原则要求 , 如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残 留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。根据使用 量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。如果累加量低于或等于指导原则中的推 荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂 检测。该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用 的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。在某些情况如短期（小于 30 天）或局部应 用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。 ???按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应 对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）： 第一类溶剂 是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂 。在可能的情况下，应避免使用这类 溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残 留量必须控制在规定的范围内，如： 苯（ 2ppm）、四氯化碳（ 4ppm）、 1，2 －二氯乙烷（ 5ppm）、1，1－二氯乙烷（ 8ppm）、 1， 1，1－三氯乙烷（ 1500ppm）。 第二类溶剂 是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂 。按每日用药 10 克计算的每日允许接触量如下： 2 －甲氧基乙醇（ 50ppm）、氯仿（ 60ppm）、1，1，2 －三氯乙烯（ 80ppm）、 1，2－二甲氧基 乙烷 （100ppm）、1，2，3，4 －四氢化萘 （100ppm）、2 －乙氧基乙醇 （160ppm）、环丁砜 （160ppm）、 嘧啶 （200ppm）、甲酰胺 （220ppm）、正己烷 （290ppm）、氯苯 （360ppm）、二氧杂环己烷 （380ppm）、 乙腈 （410ppm）、二氯甲烷 （600ppm）、乙烯基乙二醇 （620ppm）、N，N－二甲基甲酰胺 （880ppm）、 甲苯（ 890ppm）、N，N－二甲基乙酰胺（ 1090ppm）、甲基环己烷（ 1180ppm）、1，2 －二氯乙烯 （1870ppm）、二甲苯 （2170ppm）、甲醇（3000ppm）、环己烷 （3880ppm）、N－甲基吡咯烷酮 （4840ppm）、。 第三类溶剂 精心整理 是指对人体低毒的溶剂。 急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴 性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。 在无需论证的情况下， 残留溶剂的量不高于 0.5 ％ 是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。这类溶剂包括： 戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、 1－丙醇、 2－丙醇、 1－丁醇、 2－丁醇、戊醇、 乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、 乙酸异丁酯、乙酸甲酯、 3－甲基－ 1－丁醇、甲基异丁酮、 2 －甲基－ 1－丙醇、乙酸丙酯。 除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如