20190筒5原料药工艺变更--上海.ppt

国家局审批的事项;;省局审批国家局备案事项;;省局备案的事项;与补充申请配套的相关规定;;;;;;;;;所涵盖的变更及变更研究项目:; ;国际通行的变更研究原则 按程度分类 对药品品质无影响的微小变更采用备案方式 对相对放宽设定条件的变更需提供相应的研究资料并进行技术评价证明变更对产品品质没有产生影响;国外指导原则的调研：;;;;;;; FDA、EMEA、TGA的共性： 通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。 对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。 对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品质量没有产生影响。;ICH --建立“变更控制系统 ”;影响产品质量的变更类别 ;;;;;;;;; I类变更：微小变更，风险小 在设定前提条件下的变化， 对产品品质基本不产生影响。 Eg：在不降低试剂、起始原料质量的前提下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源 。 ;II类变更：中度变更，有一定风险 在限度条件下，对于可能的风险有足够认识，且通过一定的（药学）研究工作可以排除风险。 Eg: 在药品生产工艺没有根本性改变的前提下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标产生影响。 ;III类变更：较大变更，风险大 对可能存在的风险难以预知或程度难以判定，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。 Eg：变更原料药的合成路线，由路线A变更为路线B-- ;;;;分类管理是补充申请研究和技术评价的核心;　 三.变更研究的总体思路;思路之一:药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体;;思路之二:全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响; ; ;;关注关联变更 产品某一项变更所引发的其它变更 对各项变更分别进行分析和评估 尤其是关注对于药品品质影响程度最大的变更 －－“风险评估的最大化”; 验证变更对药品质量、安全性、有效性的影响 分析变更对产品质量、安全性??有效性可能产生的影响 依据变更内容和程度设计验证方案 发生关联变更时，需要注意验证研究的全面性; 验证并评估变更前后产品质量等同、临床治疗等效 如变更对产品质量、安全性和有效性有明显影响，需要进行系统研究，证明所实施的变更不会对产品品质产生负面影响 ;;关联变更： （1）变更药品处方，改变原处方中辅料的用量 （2）变更注册标准，修订有关物质检查和含量测定方法，修订有关物质检查限度，增订水分检查等 ;变更程度 （1）工艺变化： 生产设备改变和生产过程（如混合时间、干燥时间）的变化属于II类变更；干燥方式等的改变属于III类变更 （2）处方变化：辅料量变化以原处方理论片重计算在4％以下，属于II类变更的范畴 （3）标准变化：修订有关物质检查限度、增订水分检查等属于II类变更；修订有关物质检查和含量测定方法等属于III类变更;验证研究 （1）对变更后生产工艺的验证和评估，结果显示变更后工艺稳定，片剂质量符合要求 （2）有关物质、含量测定方法的验证，结果显示修订后的方法更为合理 （3）变更前后产品溶出曲线比较，结果显示溶出行为基本一致 （4）新工艺产品的稳定性研究，结果显示产品稳定性未发生改变 ; 结合其它验证研究工作分析： 工艺变更有利于提高产品质量 标准变更可以更好地控制产品质量 变更前后产品体外溶出行为基本一致；稳定性等没有明显改变 －－变更对产品品质没有产生负面影响; ;;;思路之三:关于研究用样品的考虑;;;总体思路;;地位 原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。 作用 设计并打通工艺路线，制备目标化合物 优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本 实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品 为制剂生产提供品质优良的原料;关联关系 ;;; ;;实例2. 黄连素----提高产品质量;实例3. 紫杉醇----降低成本, 扩大生产, 增加利润;理化性质;紫杉醇研发过程;市场需求;紫杉醇开发的关键问题;药源问题; 药源问题解决办法（一）;药源问题解决办法（二）;药源问题解决办法（三）;未来发展方向;实例4.透明质酸钠----降低成本, 扩大生产, 增加利润;在临床中的应用;;;新的生产工艺之一微生物发酵法:;新的生产工艺之二人工合成法:;新的生产工艺之三基因重组法:;实例5