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高分子催化剂第1页/共51页Merrifield固相肽合成原理第2页/共51页固相合成及组合化学用的高聚物载体Polymer Supports for Solid- phase Synthesis andCombinatorial Chemistry第3页/共51页 快速、高效的药物筛选技术即高通量筛选(high throughout screening) 确立以来，如何在短期内、简便快捷地合成化合物库已成为药物研究首要解决的问题。上世纪90 年代初基于固相合成多肽方法发展起来的组合化学技术近年来取得了瞩目进展，已经成为多肽、蛋白质、寡聚糖、寡聚核苷酸等天然聚合物合成的常用方法。 固相合成具有产物易分离纯化、可以使用过量反应试剂获得高产率等优点，而组合化学技术可以一次性平行合成多种化合物，两者的结合表现出了经典液相合成无法比拟的优越性。目前固相组合化学的研究重点从模拟天然聚合物合成转向分子多样性小分子化合物库合成，并且在医药、农业、化学及功能材料的创制等方面日愈发挥着重要的作用，成为一种可靠的、高效的重要开发工具。 在固相组合合成技术中，正确选择合适的不溶性聚合物载体是合成策略的关键所在。与传统的液相合成方法比较，固相载体的引入改变了化学反应发生的化学环境，如果固相载体所提供的反应环境与化学反应要求的环境不兼容，将严重影响反应的收率甚至使反应难以进行。第4页/共51页 固相载体需要满足的普遍要求是：(1) 合成过程中的物理和化学条件必须是稳定的；(2) 必须包含反应活性位点，以使目标化合物连接到载体上； (3) 溶剂必须具有足够的溶胀性，以使试剂能接近活性位点；(4) 必须可以用较温和的反应条件使目标化合物从固相载体上选择性卸脱下来。 目前，广泛用作固相载体的不溶性高聚物材料主要有交联聚苯乙烯、聚酰胺及TentaGel 树脂, 它们一般被制成直径80～200μm 的球状小颗粒（称为树脂珠）。目前，对新型高反应性能的固相载体的研究主要集中在解决组合化学应用中普遍存在的反应速度低、反应收率低、反应时间长等反应效率低下的问题，开发出适用范围广、反应检测控制容易的高性能载体材料。 近年来，一些新型的固相载体被开发出来，如超支化的聚酰胺树脂、聚乙二醇衍生物交联剂改性的树脂和非芳环体系的树脂等。第5页/共51页第6页/共51页Figure 1 　Structure of PS-DVB resin 低交联度的聚苯乙烯(1 %～2 %二乙烯苯交联) 最适宜作固相合成载体。此交联度的聚苯乙烯树脂在很多溶剂(如甲苯、二氯甲烷、DMF 等) 中的溶胀性都很好。第7页/共51页Merrifield ResinFigure 2 　Chloromethylation of PS-DVB resin第8页/共51页 氯甲基化试剂氯甲醚有致癌作用，且氯甲基化过程难于控制氯含量，是一种潜在的麻烦。 改进的氯甲基化方法是采用适量的p-氯甲基苯乙烯作为官能团衍生单体，用过氧化苯甲酰作为引发剂，与苯乙烯、二乙烯苯于80 ℃左右悬浮共聚。第9页/共51页Figure 2. The magnified structure of Merrifield resin.第10页/共51页 Merrifield 类树脂主要是为多肽的固相合成而设计的，目标多肽需用强酸性条件（如TFA等）处理，使其与树脂分离。然而，强酸性切割条件容易对目标化合物库造成污染甚至破坏。另外，随着固相合成技术从固相多肽合成发展到具有众多化学反应类型固相有机合成，必须要求切割条件是比较温和的、甚至是中性或碱性的。如Wang 树脂（a）的酯键、酰胺键等连接基团用较低浓度的TFA 溶液(1 %～10 %) 即可实现切割；Rink 树脂(b) 对酸更加敏感；而Kaiser 肟树脂 (c) 则可用胺类化合物作为切割试剂。Figure 4 　PS-DVB resins modified by linkers第11页/共51页Sheppard 树脂（聚酰胺树脂） 用于固相合成的聚酰胺树脂一般指聚丙烯酰胺树脂，通常称为Sheppard 树脂。其制备方法是以N 、N-二甲基丙烯酰胺(a)为聚合物的骨架单体，以N 、N-双烯丙酰乙二胺(c)为交联剂，并通过N-丙烯酰基甘氨酸甲酯(b)达到官能团化。 把以上单体通过自由基聚合的方法交联共聚，从而得到Sheppard 聚酰胺树脂(d)；然后经乙二胺处理，其酯基部分发生胺解作用生成氨基作为反应活性点。第12页/共51页Figure 5 　Synthesis of Sheppard resin第13页/共51页 采用相同的方法，以N 、N-二甲基丙烯酰胺(见图5 中a) 为聚合物骨架分子，经与不同交联剂或官能团衍生单体聚合，可得到许多新型聚酰胺树脂。如Kanda 等用N 、N′-双烯