抗乙肝病毒药物合成技术 .pptx

抗乙肝病毒药物合成技术;背景介绍; 乙型病毒性肝炎:简称乙肝,是一种由乙型肝炎病毒(HBV)感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒,主要存在于肝细胞内并损害肝细胞,引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。 乙型肝炎感染呈世界性流行,不同地区HBV感染的流行强度差异特别大,据世界性卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3、5亿人为慢性感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致肝肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌(HCC)。 　　我国于2006年进行的乙型肝炎流行病毒调查结果表明,我???1-59人群乙肝表面抗原携带率为7、18%,5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0、96%,据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中有症状需要治疗的活动性乙型肝炎患者约为2000多万。 传播途径:血液传播、医源性传播、母婴传播、性传播。 ;可通过接种乙肝疫苗进行免疫预防 乙肝的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、降酶保肝等治疗方法。 目前已获准用于临床的抗乙肝病毒药物主要包括两类,即干扰素和核苷类药物。此外,一些上市的免疫调节剂及中药也能够作为辅助方法用于乙肝治疗。 ;临床治疗药物; 作用靶点是HBV聚合酶的逆转录酶,是后者的竞争性抑制剂。药物进入体内后首先磷酸化成三磷酸盐或二磷酸盐形式,他们在结构上与逆转录酶的自然底物dNTP具有极高的相似性,但往往缺乏dNTP3’-OH在结构与功能上对应的羟基。因此一旦被逆转录酶添加到延伸中的DNA链的3’端,后续的dNTP就无法与之形成磷酸二酯键而连接,因此常会将合成HBV DNA 负链的反应提早终止。即使具有功能上对应的羟基,其与下一个dNTP形成磷酸二酯键的速率特别低,从而对HBV基因组的附肢产生抑制作用而发挥抗HBV作用。 ;;优点:作为治疗乙肝的主要化学药物,它对慢性乙肝治疗及预后具有显著疗效。与干扰素相比,核苷类药物口服比较方便,副作用比较小。 缺点:核苷类药物并不能完全治愈患者,且服药时间长,易引起病毒耐药。;合成路线; 品牌名称:贺普丁 ????生 产 商:葛兰素史克????? 上市时间:1999年 ????产品热度:★★★☆☆ 作用机制:胞苷类似物,能抑制HIV 和HBV 的逆转录酶,在体内三磷酸化后才具有抗病毒活性,活化后的拉米夫定对DNA 聚合酶也具有抑制作用。???? ;拆分方法:;路线一:CN 1149571,1995;路线二:徐凤杰,等、拉米夫定的合成、精细化工、2010,6 ;品牌名称:贺维力 生 产 商:葛兰素史克 上市时间:2005年 产品热度:★★★★☆ 作用机制:腺嘌呤核苷类似物,在细胞内能够被激酶磷酸化形成有活性的二磷酸盐。该活性代谢产物可与腺苷酸竞争性地掺入病毒DNA 链,作为DNA 链的终止物抑制DNA 聚合酶,终止DNA 链的合成,从而使病毒的复制受到抑制。阿德福韦酯是阿德福韦的前药,口服利用度高。 品 ;阿德福韦酯:逆合成分析:;路线一:CN 102180906 A 2011-09-14; 本发明通过对关键中间体PMEA的制备方法进行改革,先对6-位伯胺基进行保护,然后对9-位仲胺基进行烷基化,制得6-位亚胺基保护的9-[双(三氟乙氧基)膦酰基甲氧基乙基]-腺嘌呤。 在盐酸,水及水溶性有机溶剂中经简单的酸处理,即可水解三氟乙酯基溴硅烷,既减少了污染,又提高了收率,降低了成本。侧链与6-位亚胺基保护的腺嘌呤缩合时,加入催化量的18-冠-6既能提高产率,又能减少7-异构体的生成,产物不经硅胶层析分离就能用于下步反应。 酯化反应时加入氨基保护剂BSA对6-位伯胺基进行保护,防止了6-位异构体的产生。 同时在K2CO3及适量的KI存在下,用新戊酸氯甲酯代替新戊酸碘甲酯进行反应,在保证收率(和新戊酸碘甲酯反应收率基本相同)的前提下大大降低了成本,同时,本发明反应温度较低,产物纯度较高,均在99、5%以上。 ; 路线二:王晓琴,等、阿德福韦酯的合成、Chinese Journal of New Drugs 、2008;恩替卡韦——价格虽贵,疗效更好;拆分方法:;路线一:李荣东,等、 抗乙肝病毒药物恩替卡韦的合成、 Central South Pharmacy、 June 2008;恩替卡韦;路线二:CN 101863842 A 2010-10 ;恩替卡韦;品牌名称:素比伏 生 产 商:诺华制药 上市时间:2007年 产品热度: ★★★★★ 作用机制:胸腺嘧啶脱氧核苷类似物,能够快速强效地抑制病毒复制,其效果优于拉米夫定及阿德福韦酯,且为妊娠B类药物。 ;替比夫定逆合成分析一;路线一:刘昭文,等、 抗病毒药替比夫定