肺癌靶向治疗药物按作用机制划分.docxVIP

肺癌靶向药物（靶点机制划分） 突变EGFREGFFR叫HER或者ErbBI，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路 （如AL旳，从而导致细胞增殖，存活， 转移及血管生成等。因此，在 NSCLC勺研究中，EGFF一直是一个热点。像吉非 替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是 面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib ）和达克替 尼（dacomitinib ）这样新推出的EGFRTK则在此基础上有了长足的发展。回顾 性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是， 18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸 激酶，上述突变分别占总突变情况的 45%和 40%。另外还有 18号外显子的突变及 20号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。 18号外显子的突变能增加 EGFRTK的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTK原发耐药。EGFF突 变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15%的白种人 和30-50%的东亚人拥有EGFRS因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比 例高达50-60%多项研究表明，对于初发的敏感性 EGF啖变的NSCL（患者，应 用TKI治疗在反应率（ORR、无进展生存期（PFS和生活质量上均优于化疗。 易瑞沙泛亚洲研究（IPASS结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效 果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR予生型患者，TKI治疗效果并不理想， 1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛 替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR基因突变患者的ORR和PFS这些研究为晚期 NSCLC勺合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC者应常规进行EGFRS因检 测，并根据突变情况选择是否行EGFRTK一线治疗。常见的副作用包括座疮形式 皮疹，皮肤EGFRTK耐受性良好。EGFRTK一般情况下患者对. 瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3级-4 级不良反应，故较少出现调整剂量和 停药。坏消息是， 所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药， 并最终导致肿瘤进 展和死亡。 好消息是， 人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机 制。比如，大约有 50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20号外显子 （T790M 变异。此外，METT增（5%、、HER-2扩增（8%、PI3K突变（5% 及 NSCLC专变为小细胞肺癌（18%等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分 子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径， 如T790M HER2 MET及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆EGFRTK阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意 味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前 研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFRTK耐药的临床研究 却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFRTK治疗过的晚期非 小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新 的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第 三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291对T790M的选择性更高，临床效果更佳且 毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和 AZD9291对经一代EGFRTK治疗过，且 T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和 64%这些 结果进一 步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。 ） 基因重组EML4-ALK棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因 （EML4和ALK两个基因分别位于人类 2号染色体的p21和p23上。这两个基因 片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK这种融合基因能通 过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。因此，EML4-ALK是新发现 的肺腺癌驱动基因。ALK基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的 4%-7%它更 容易出现在既往少量 /无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌，更 具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约 33%E EGFF和突变有很强的排他性，艮卩 EML4-ALK突变。而且，EML4-ALK患者会出现 NSCL（突变的KRAS 当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。 ALK抑制剂包括克唑替尼 （ crizotinib ）、