细胞信号转导的分子机制课件.ppt

二、许多酶可通过其催化的反应而传递信号 细胞内的许多信号转导分子都是酶。 作为信号转导分子的酶主要有两大类。 一是催化小分子信使生成和转化的酶，如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶D（PLD）等； 二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝/苏氨酸激酶。 （一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子 蛋白激酶（protein kinase）与蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰，对下游分子的活性进行调节。 蛋白质的磷酸化修饰可能提高其活性，也可能降低其活性，取决于构象变化是否有利于反应的进行。 各种蛋白激酶和蛋白磷酸酶在细胞内仅仅选择性作用于有限的底物，它们的催化作用特异性及其在细胞内的分布特异性决定了信号转导通路的精确性。 蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关 酶的磷酸化与脱磷酸化 -OH Thr Ser Tyr 酶蛋白 H2O Pi 磷蛋白磷酸酶 ATP ADP 蛋白激酶 Thr Ser Tyr -O-PO32- 磷酸化的酶蛋白 1. 蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶 蛋白激酶是催化ATP γ-磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。已超800种。 　　　　激酶 磷酸基团的受体 蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶 蛋白酪氨酸激酶 蛋白组/赖/精氨酸激酶 蛋白半胱氨酸激酶 蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶 丝氨酸/苏氨酸羟基 酪氨酸的酚羟基 咪唑环，胍基，ε-氨基 巯基 酰基 蛋白激酶的分类 2. 蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应 蛋白质磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的调控系统。 无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减或终止效应。 蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应 PTK PTK 无活性 活化 P 自我磷酸化 PTP PTP S S P 无活性 活化 Src family PTK 无活性 Src family PTK PTP P PTK 活化 活化信号 抑制信号 根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类： 蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶 个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基。 （二）许多信号通路涉及蛋白丝/苏氨酸激酶的作用 细胞内重要的蛋白丝/苏氨酸激酶包括 受环核苷酸调控的PKA和PKG 受DAG/Ca2+调控的PKC 受Ca2+/CaM调控的Ca2+/CaM-PK 受PIP3调控的PKB 受丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）。 1. MAPK调控细胞的多种重要的生理功能 哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族： 细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK） c-Jun N -末端激酶/应激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK） p38-MAPK RPTK-Ras Pathway JNKK JNK/SAPK ASK1 MKK3/6 P38 apoptosis Apoptosis signal ERK参与细胞增殖与分化的调控，多种生长因子受体、营养相关因子受体等都需要ERK的活化来完成信号转导过程。 JNK家族是细胞对各种应激原诱导的信号进行转导的关键分子，参与细胞对辐射、渗透压、温度变化等的应激反应。 p38-MAPK亚家族介导炎症、凋亡等应激反应。 2. MAPK级联激活是多种信号通路的中心环节 MAPK上游的两级信号转导分子也是蛋白激酶，称为MAPKK（MAP kinase kinase）和MAPKKK（MAP kinase kinase kinase）。 MAPKK和MAPK本身也是通过磷酸化修饰而被激活。 细胞受到生长因子或其他因素刺激时，其上游信号转导分子被依次活化，进而将MAPKKK激活，MAPKKK通过磷酸化修饰而激活MAPKK，后者再修饰激活MAPK，从而形成逐级磷酸化的级联激活反应。 MAPK的级联激活 MAPKKK MAPKK MAPK ? Thr Tyr Thr Tyr P P phosphatase off on MAPK MAPK被激活后转移至细胞核内，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。 MAPK家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激酶等。 MAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增