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治疗型糖尿病药物研究新进展 一、2型糖尿病的简介 2型糖尿病是一种慢性病，是由复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果。 0.1%~0.2% 超过5% 5% 95% 2型糖尿病可发生在任何年龄，但多见于成年，常在40岁以后起病。 2型糖尿病早期不需要胰岛素治疗，随着病情的发展，一部分患者需要用胰岛素控制血糖、防治并发症和维持生命。有些早期患者进食后胰岛素分泌高峰延迟，进餐后3-5小时后，血浆胰岛素水平不适当地升高，引起反应性低血糖，可成为这些患者的首发临床表现。 2型糖尿病的主要并发症 1）肾脏病变 2）眼病 3）心血管病 4）神经病变 5）骨骼病变 6）外周神经病变 2. 2型糖尿病的致病机制 胰岛素抵抗 遗传和环境因素 葡萄糖毒性和脂毒性 β细胞功能缺陷 2型糖尿病 遗传和环境因素 2型糖尿病是由多个基因及环境因素综合引起的复杂病，其遗传特点为： ②每个基因参与发病的程度不一样，多数为次效基因，可能有个别为主效基因。 ③每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不致病，也不一定是致病所必需。 ④多基因异常的总效应形成遗传易感性。 ①参与发病的基因很多，分别影响糖代谢途经中的某个中间环节，对血糖没有直接影响。 肝脏靶向器官 肌肉靶向器官 脂肪组织靶向器官 胰岛素抵抗 胰岛素敏感性降低 在遗传因素的角度上分析，引起上述生物学过程中有关环节也可能是多种基因的多态性或突变，胰岛素抵抗是多种基因细微变化叠加效应的后果。 环境因素 摄食过多 体力劳动过少 导致 肥胖 引起 代谢和细胞因子异常 游离脂肪酸、TNF-α、瘦素、抵抗素等增加和脂联素降低以及慢性内质网应激等 抑制 胰岛素信号转到途径 β细胞功能缺陷 2型糖尿病的β细胞功能缺陷主要表现为 1）胰岛素分泌量的缺陷。 2）胰岛素分泌模式异常。 胰岛素分泌量的缺陷 随着空腹血糖浓度增高，最初空腹及葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性增多（但相对于血糖浓度而言胰岛素分泌仍是不足的）；但当空腹血糖浓度进一步增高时，胰岛素分泌反应逐渐降低。 胰岛素分泌模式异常 静脉葡萄糖耐量试验中第一时相胰岛素分泌减弱或消失 胰岛素脉冲式分泌削弱 口服葡萄糖耐量试验中早期胰岛素分泌延迟、减弱或者消失 胰岛素原和胰岛素的比例增加 葡萄糖毒性和脂毒性 高血糖 高血脂 降低 胰岛素敏感性和损伤β细胞功能 葡萄糖毒性和脂毒性 3 治疗2型糖尿病的传统药物 目前治疗2型糖尿病的方式主要还是控制血糖的含量，使用一些降糖药物进行对血糖的调控。 1） 磺酰脲类降糖药（格列美脲） 2） 非磺脲类促胰岛素分泌的降糖药（瑞格列奈） 3） 双胍类降糖药（二甲双胍） 4） α-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖） 1） 磺酰脲类降糖药 近年来研究证明磺脲类降糖药作用的机制主要有6个方面： ①刺激胰岛素分泌，通过与胰岛β细胞膜上受体样结构结合，关闭钾通道，引起细胞去极化，促使电压依赖型钙通道开放，钙离子内流而刺激胰岛素分泌 ②增加周围组织对胰岛素的敏感性 ③减少肝糖原的产生 ④作用于β细胞内颗粒上的磺脲类药物的受体，使颗粒膜上的离子传导发生变化，出现排粒作用。磺脲类的基本结构是磺基与脲酰基结合决定降糖作用，而辅基的改变决定不同磺脲类降糖药作用的强度和时间。 ⑤对水排泄的影响 格列苯脲和氯磺丙脲能促进抗利尿激素分泌，增加游离水的重吸收，可用于尿崩症。 ⑥影响凝血功能 格列齐特和格列波脲有抑制血小板黏附、刺激纤溶酶原合成和恢复纤溶活性的作用，还能降低微血管对血管活性胺类的敏感性。 自50年代以甲磺丁脲和氯磺丙脲为代表的第1代磺脲类降糖药应用以来，至今依然是治疗糖尿病的一线药物。90年代中期上市的格列美脲。降糖活性更为突出，且兼具胰岛素增敏作用。 格列美脲 2） 非磺脲类促胰岛素分泌的降糖药 非磺脲类促胰岛素分泌降糖药（NSUR）的作用靶位与磺酰脲类药相同，但结合的区域不同。 代表性药物有：瑞格列奈、那格列奈等。 瑞格列奈 3） 双胍类降糖药 双胍类 增加基础状态下糖的无氧氧化 抑制肠道内葡萄糖的吸收 减少肝糖输出 降血脂 增加胰岛素受体的结合和受体后作用 胰岛素抵抗 此类药物代表性药物：二甲双胍。 二甲双胍 4） α-葡萄糖苷酶抑制剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制是竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减少肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂不刺激β细胞分泌胰岛素，但可降低餐后胰岛素水平，可以说明增加胰岛素的敏感性。 目