巴瑞替尼的制备方法.pdfVIP

掌桥科研：一站式科研服务平台 掌桥科研：一站式科研服务平台 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 CN 105294699 A (43)申请公布日 2016.02.03 (21)申请号 201510880931.X (22)申请日 2015.12.04 (71)申请人 上海勋和医药科技有限公司 地址 201199 上海市闵行区七莘路1366号 1B栋201室 (72)发明人 郑永勇 金华 周峰 黄美花 孟欣 (51)Int.Cl. C07D 487/04 (2006.01) 权利要求书1页 说明书7页 (54)发明名称 巴瑞替尼的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种巴瑞替尼的制备方法，包 括如下步骤：以 4- 吡唑硼酸频哪醇酯 (10) 为起 始原料，与 3-( 氰基亚甲基 ) 氮杂环丁烷 -1- 甲 酸叔丁酯 (11) 在经迈克尔加成反应制得中间体 12，12 再与 13 经催化偶联反应制得中间体 14； 中间体 14 经脱两分子甲酸叔丁酯制得中间体 15；15 与乙基磺酰氯在有机溶剂中经磺酰胺化 反应制得终产物巴瑞替尼 (1)。本发明所述的巴 瑞替尼的制备方法，具有原料易得、工艺简单、操 作方便、反应收率较现有文献记载高、原子利用 率高和易于工业化生产的优点，反应通式如下。 A 9 9 6 4 9 2 5 0 1 N C 掌桥科研官网拥有中外文期刊、会议、学位、报告、专利等文献超3亿篇，以及查收、查引、查重、翻译等多种服务 掌桥科研：一站式科研服务平台 掌桥科研：一站式科研服务平台 CN 105294699 A 权 利 要 求 书 1/1页 1.巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1)以4-吡唑硼酸频哪醇酯(10)为起始原料，与3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲 酸叔丁酯 (11) 在催化剂存在下经迈克尔加成反应制得中间体 3-( 氰基亚甲基 )-3-(4- 吡 唑硼酸频哪醇酯)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12)； (2) 中间体 12 与 4- 氯 -7-(1- 甲酸叔丁酯 )-7H- 吡咯并 [2，3-d] 嘧啶 (13) 经催化 偶联反应制得中间体 3-( 氰基亚甲基 )-3-(((1- 甲酸叔丁酯 )-7H- 吡咯并 [2，3-d] 嘧 啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14)； (3) 中间体 14 经脱两分子甲酸叔丁酯制得中间体 3-( 氰基亚甲基 )-3-((7H- 吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷(15)； (4)中间体15与乙基磺酰氯在有机溶剂中经磺酰胺化反应制得终产物1。 2.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)的特征在于，所述4-吡唑硼酸频哪醇酯(10) 与3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11)的摩尔比为1∶1-1.2。 3.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)的特征在于，所述的催化剂选自尿素或硫脲中 的一种；所述的化合物10与催化剂的摩尔比为1∶0.1-0.3。 4.根据权利要求 1 所述的方法，步骤 (2) 的特征在于，所述化合物 12 与 13 的摩尔比 为：1∶1-1.2。 5.根据权利要求1所述的方法，步骤(2)的特征在于，所述钯催化体系选自四(三苯基 膦 ) 钯 (0)、醋酸钯 (II)/ 三苯基膦和双 ( 三苯基膦 ) 醋酸钯 (II) 中的一种；所述化合物 12与催化剂的摩尔比为1∶0.01-0.05。 6.根据权利要求 1 所述的方法，步骤 (3) 的特征在于，所述脱 Boc 保护基团试剂为： 15％盐酸水