药物跨膜转运载体.ppt

3) P-gP介导的药物外排,符合载体转运的特点，存在饱和特性 某些底物的M-M常数 第三十页，共六十一页。 不同底物和剂量肠道P-GP的作用是不同的。 A. 地高辛通常剂量是0.5到1mg，肠内的浓度不到10?mol/l，低于Km 58 ?mol/l。P-Gp 在吸收方面有重要的意义，可能是该药物吸收程度地和变异大的主要原因。 B. 剂量大于50mg，肠内药物浓度达到mmol/l 水平， 可能超过相应药物的Km 值，P-GP的活性处于饱和，P-GP对药物吸收的贡献不大。 第三十一页，共六十一页。 Indinavir：P-GP的底物，剂量高达 800mg，肠内浓度超过 1 mmol/L, 远远大于Km 140 ?mol/L， p-GP的作用对贡献不大。仍然有好的生物利用度 第三十二页，共六十一页。 C.一些药物如环孢素（200–700mg）、紫杉醇（100–200 mg），尽管剂量很高，由于这些药物的溶解度和释放度低，肠内的浓度低于Km值，但P-GP对吸收的影响仍然很大。 D. 某些药物吸收程度随剂量增加而增加如(S)-(–)-talinolol计量校正的AUC 由 12.5 mg 剂量的18 ?g .h/l 增加到 200 mg 剂量的36?g .h/l。 第三十三页，共六十一页。 4) 肠中P-GP也是机体重要保护机制之一，免受各种肠中毒素的侵害。如Mdr1a缺陷小鼠产生一种大肠炎症，类似人类的肠内部炎。正常情况下，肠中的P-GP 阻止毒素进入肠壁内. 复杂性和注意问题: 抑制胃肠道上P-GP功能, 必然降低屏障功能,增加毒物(素)进入体内! 第三十四页，共六十一页。 肠不同部位P-GP的表达不同. 图6. 人肠中不同部位P-gp和villin IOD ratio比值平均和变异.1/2代表十二指肠/近端空肠，3/4, 5/6, 和7/8 分别代表中段至远端空肠，近端回肠支远端回肠。 第三十五页，共六十一页。 3) 胎盘 屏障 P-GP 存在于胎盘合胞体滋养层顶侧面膜。类似于血脑屏障，防止有毒物质从母体进入胎儿。 在P-GP缺陷或基因敲除动物，avermectin, 地高辛, saquinavir和紫杉醇通透性增加10–20倍。 对于多数治疗药物而言，在胎盘上的低通透性当然是需要的，但在有些情况下，成为治疗上的障碍。如对于HIV治疗，希望在婴儿出生前，有一个合适的“负荷剂量”，降低在出生过程中母-婴HIV感染的频率 第三十六页，共六十一页。 乳腺癌耐药蛋白(BCRP) 1.乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ,BCRP, ABCG2）。BCRP 只有一个NBF 和TM域，为半ABC 载体。 第三十七页，共六十一页。 BCRP mRNA 最早发现于胎盘中。BCRP 首先是从乳腺癌细胞中分离得到的，称之为乳腺癌耐药蛋白。 第一次在耐阿霉素的MCF7乳腺癌细胞株(MCF-7/AdrVp)中克隆到BCRP。鼠类命名为Bcrp1 BCRP 是细胞株对丝裂霉素、阿霉素和柔红霉素抗癌药物等产生耐药的主要原因。 BCRP主要在细胞膜上，存在于细胞的顶侧面上. 第三十八页，共六十一页。 2. BCRP/Bcrp1 介导的耐药 BCRP 的底物与P-GP, MRP1和MRP2的底物间有较大的重叠性 细胞株对丝裂霉素, 拓朴替康, 9-氨基喜树碱, 柔红霉素, SN-38, flavopiridol, 吲哚咔唑, 拓朴酶抑制剂( NB-506 和 J-107088) , 细胞染料如罗丹明123, Lysotracker绿 , BBR3390以及荧光素-BODIPY-prazosin. 对长春新碱, 紫杉醇和顺铂等抗癌药无耐药性 第三十九页，共六十一页。 不同药物诱导表达的结果往往存在差异。某些药物诱导表达BCRP细胞株对蒽醌类有很高的耐药性, 而另一些药物诱导BCRP表达的细胞株, 相对丝裂霉素而言，则对蒽醌类几乎没有耐药性。 有些诱导表达BCRP细胞株对拓朴替康的耐药性相当高, 但另一些诱导表达BCRP细胞株的耐药很低 第四十页，共六十一页。 存在两种突变株： 野生型 482 位上的氨基酸为Arg 两种突变型:Thr和Gly。 不同的BCRP对底物的作用不同。 第四十一页，共六十一页。 野生型与突变型比较 野生型 突变型 482 位A Arg Thr或Gly 底物 叶酸及其衍生物 + - 罗丹明123 - + LysoTrack