药理学 人工合成抗菌药.pptxVIP

会计学;第一代（1960年代）的萘啶酸等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用； 第二代（1970年代）的吡哌酸等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。 第三代（1980年代）在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类喹诺酮类药物，如诺氟沙星（氟哌酸）等。 第四代（1990年代）为莫西沙星等新氟喹诺酮类。 ;【药理作用】 ;第三代产品 除对G－菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等G＋球菌及结核杆菌。 第四代产品 除了保持第三代抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对G＋菌和厌氧菌的活性显著强于第三代的氟哌酸、丙氟哌酸等。 ;【抗菌作用机制】; DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。;;2、作用于DNA拓扑异构酶Ⅳ 近年发现，喹诺酮类药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓扑异构酶Ⅳ。 拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。;对于革兰阳性菌，喹诺酮类主要作用于拓扑异构酶Ⅳ。对于大多数革兰阴性菌，DNA回旋酶是喹诺酮类药物的作用靶点。 真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类药物在高浓度时对其有抑制作用。 ;【耐药性】;喹诺酮类耐药性在本质上是由于染色体突变引起， 进来发现也可由质粒介导。 ;【体内过程】; 分布： 血浆蛋白结合率低，在组织和体液分布广泛。培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液并达到有效治疗浓度。左氟沙星具有较强组织穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度。; 消除： 大多数主要是以原形经肾脏排出，培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星尿中排出量约在11%~44%，其余药物则约为50%~90%。氧氟沙???和环丙沙星在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。芦氟沙星的t1/2最长，可达30 h，而诺氟沙星和环丙沙星则较短。 ;【临床应用】;2．肠道感染与伤寒 喹诺酮类对所有感染性腹泻的病原菌均有强大的杀灭作用，且对肠道常见感染菌不易产生耐药性，亦不易发生肠道菌群紊乱。 为治疗感染性腹泻的首选药，对细菌性痢疾、沙门菌肠炎、旅游者腹泻、弯球菌肠炎疗效良好。 治疗伤寒尤其突出，单独口服不需联用其他药物，是治疗多重耐药伤寒和慢性带菌者的首选药物。;3．呼吸道感染 对呼吸道常见致病菌如流感杆菌、肺炎杆菌、卡他莫拉菌、支原体均有较好抗菌活性，对肺炎链球菌和绿脓杆菌活性较差，但仍有中等度作用。 治疗咽炎、扁桃体炎、支气管炎、支气管扩张感染及肺炎有效率为65％－91％。严重感染宜静脉给药。 对肺脓肿、吸入性肺炎等可能合并厌氧菌感染者疗效较差，应合用抗厌氧菌药物。;4．其他： G－杆菌所致骨髓炎和骨关节感染。 G－杆菌所致五官科和皮肤软组织伤口感染。 治疗立克次体、衣原体以及钩端螺旋体引起的感染。 治疗军团菌病、结核病、麻风等。;【不良反应】;2．神经系统反应 平均发生率1.8％，仅次于胃肠道反应。一般出现在服药后2－3d，停药后症状可消失。 表现为头晕、头痛、失眠、焦虑、烦躁、幻 视。较严重而少见者为有震颤、惊厥和癫痫。 ;3．变态反应 平均发生率0.6％，出现神经血管性水肿、皮肤瘙痒、皮疹、眼睑及球结膜充血、光过敏。偶见过敏性休克。;4．软骨组织损害 可对幼龄实验动物造成主要负重关节损害。临床上可引发关节肿胀、肌腱炎、关节痛、肌肉痉挛及腱破裂，停药后症状均可减退。 除非有严格指征，一般不在孕妇及儿童中使用喹诺酮类药物。 ;5．其他： 个别出现早搏、心律紊乱等。快速给药，偶可发生高血压或低血压。实验室检查可有白细胞减少、转氨酶升高以及血清尿素氮/肌酐升高。;【喹诺酮类药物应用注意事项】;4．喹诺酮类药物可与一些金属离子络合而减少其肠道吸收，故应避免与抗酸药及抗贫血药等同服。 5．喹诺酮类药物吸收受H2受体阻滞药影响，不宜合用。与甾体避孕药合用，可降低避孕效果。 ;6．尿碱化药可减少喹诺酮类药物在尿中的溶解 度，导致结晶尿和肾毒性。 7．呋喃妥因可拮抗喹诺酮类药物对泌尿道感染 的作用。;和以往品种比较，喹诺酮类具有以下优点;4、口服吸收好，生物利用度高，半衰期长，蛋 白结合率低，服药次数减少，使用方便。 5、不良反应少，耐受性好