新药药代动力学研究方法.pptVIP

药物的血浆蛋白结合率试验 采用透析法, 超滤法等。 高, 中, 低三种药物浓度, 应接近体内浓度。 两种动物和人血浆。 ?A1998的蛋白结合率 浓度(ug/ml) 大鼠 人 6 66.04±9.8 97.54±1.78 8 75.83±2.8 93.15±8.32 10 77.94±3.73 97.93±1.94 第三十页，共四十八页。 药物排泄试验 目的： 探讨药物排泄途径, 排泄总量, 排泄高峰, 排泄终点的规律和特点。 大鼠, 一种有效剂量 内容: 粪便, 尿和胆汁排泄试验 主要排泄途径、排泄速率和排泄量(至药物排泄结束为止)。 注意原形药排泄累积总量占剂量的百分比, 物料平衡问题。 是否存在肝肠循环, 胃肠循环等现象。 第三十一页，共四十八页。 药物生物转化(代谢) 如原形药在体内生成大量具有药理活性代谢物, 并其排泄总量 50%时, 则应进行初步药物代谢试验 代谢部位。 代谢途径和药物代谢酶。 主要代谢物M1, M2, M3…..等。 如为前药, 要确定主要代谢物的化学结构, 代谢物合成, 药理活性和PK试验。 第三十二页，共四十八页。 药酶诱导和抑制作用 测定药物对肝微粒中P450总量的影响. 肝微粒体酶促动力学试验(应用巳知被CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6和 3A4等药酶催化的药物进行试验) 或药酶抗体反应试验, 研究: *药物代谢酶。 *药酶诱导作用。 *药物抑制作用。 第三十三页，共四十八页。 CYP 典型底物 Km IC50 Ki 1A2 非那西丁 54 1000 519.2 2A6 双香豆素 0.34 1000 253.7 2C9 甲苯磺丁脲 120 532 290.2 2C19 S-美芬妥英 36.1 1000 419.3 2D6 异喹胍 57.5* 53.3 * 39.9* 2E1 氯唑沙宗 30.4 146 55.2 3A4 红霉素 55.8* 56.5 * 39.1* 药酶诱导作用和抑制作用 第三十四页，共四十八页。 ? 药代动力学(pharmacokinetics, PK) ? 1.?? 早期药代动力学(过筛期) 2.?? 临床前(动物)药代动力学 3.?? 临床药代动力学 4.?? 生物利用度/生物等效性 新药（新制剂）药代动力学研究 新药药代动力学研究 北京大学 医学部 基础医学院 药理系 楼 雅 卿 第一页，共四十八页。 新药药代动力学研究 药理学(Pharmacology) 药效学(Pharmacodynamics) (药理作用、作用机制和毒、副作用) 药代动力学(Pharmacokinetics) (药物吸收、分布、代谢和排泄, ADME). 第二页，共四十八页。 新药药代动力学研究 非血管途径给药---吸收过程 | 血管给药---- 进入血液循环--分布和消除 | (代谢,排泄) 进入药物作用部位及其他组织 | 临床药理效应或毒性反应 第三页，共四十八页。 新药研究、开发及上市的药代动力学研究 1. 非临床(动物) 的药代研究: *先导化合物药代研究.(筛选) *入选化合物的药代研究. 2.临床药代动力学研究 *I期临床药代