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注射剂的渗透压 渗透压是注射剂在进行处方设计时需要考虑的重要因素。在理想情况 下，注射液与体液的渗透压应当大致相等。但是在实际的处方设计实 践中，出于稳定、生产等方面因素的考虑，在制剂中加入的众多辅料 往往使渗透压大大增加。那么，可注射溶液的渗透压是否存在上限？ 假设存在，合理的渗透压上限是多少？来自辉瑞的研究者总结众多研究 文献的成果，为注射剂的处方设计的高渗限度考虑提供了有益建议。 1、人体对高渗的耐受性 人体局部性和系统性的高渗可能导致严重的副反响。组织和细胞渗透 压的改变可能被机体认为是危险信号，进而激活树突细胞，同时刺激 免疫/炎症反响。婴儿的胃肠道中的高渗可能导致坏死性小肠结肠炎。 心肺复苏过程中，血浆渗透压＞350 mOsm/kg将显著增加死亡率。 在各种副反响中，最为常见的是，通过各种给药途径注射高渗溶液时 的局部不耐受性。局部的耐受性可以通过感觉/疼痛的等级进行测定。 以下章节将会讨论感觉/疼痛的原因——疼痛感受器，以及在通过主 要的注射途径给药时（即肌肉/皮下，静脉和血管内注射），注射高 渗溶液时引发不耐受的各种实例。 （1）疼痛感受器 众所周知，疼痛感受器的作用是感觉不同事件，包括注射引发的疼痛。 外周的疼痛感觉是通过特殊的传入神经（感觉纤维）介导的，其被称 为伤害感受器。伤害感受器从功能上可以分为两大类——响应化学物 质的多觉感受器以及响应物理和热刺激的机械热感受器。因此，伤害 感受器的敏感性不仅仅取决于化学物质的类型，也取决于注射位置、 注射速率和注射体积。高渗（低渗）流体可以从细胞中吸收水分（驱 使水分进入细胞），同时激活压缩（拉伸）感受通路，从而导致疼痛。 瞬时电位感受器A1通路可以通过机械感受激活。止匕外，受伤的组织 /细胞可以释放ATP,其可以作为一种潜在的激活剂，以激活伤害感 受器。当创伤造成维管联结消失或减小时，组织的酸度增加。因此， 注射酸溶液可以模拟受伤的环境，引发疼痛。一般而言，Na+流有利 于信号产生，而K+流抑制信号产生。 某些药物能够有效地激活疼痛感受器，进而引起注射诱发的疼痛，例 如青霉素、头抱菌素和氨基糖甘类抗生素。但是，并没有文献显示特 定的化学组分或性质与这种注射引发的疼痛相关。对于刺激性药物， 减少注射部位的游离药物浓度是有用的。例如给病人静脉注射丙泊酚 时，采用10%的脂肪乳稀释（可能减小游离药物的浓度）相比于采 用5%的葡萄糖溶液稀释更能减小疼痛。 这三种主要的注射途径——肌肉、皮下和静脉之中，肌肉注射与在注 射局部引起疼痛更为相关，这可能是由于肌肉组织中的神经比皮下组 织更多。对儿童皮下注射和肌肉注射b型流感嗜血杆菌疫苗的比拟结 果清楚地证明了这一点。显然，即使是对于刺激性药物，静脉注射可 能引发更为轻微的疼痛。例如，丙泊酚引发的疼痛与浓度相关，静脉 注射丙泊酚后，8个成人中只有6个产生了疼痛，疼痛视觉模拟评分 为60% （范围为20%~92%），而皮下注射的8个成人全部发生了疼 痛，疼痛视觉模拟评分为89% （范围为66?100%）。 （2）皮内/皮下/肌肉注射 对皮内/皮下/肌肉注射高渗溶液的一般观察结果说明，其会引发局部 刺激/疼痛，也会引发牵涉性疼痛。皮内注射高渗溶液（300mM和 600mM NaCI）会引发疼痛，并且疼痛程度与溶液渗透压成比例。采 用视觉模拟量表对肌肉疼痛进行评估，可以发现对人体肌肉注射 0.5ml等渗的氯化钠溶液会产生轻微的疼痛，但是肌肉注射高渗溶液 （5%生理盐水）会引起更为显著的疼痛。在志愿者的背部、腿部、 颍部、咬肌、肱挠肌部位，肌肉注射高渗溶液和等渗溶液，可以得到 类似的结果。实际上，肌肉注射高渗溶液总是会引起疼痛，因而在人 体研究中被广泛用于建立疼痛模型。 正如动物研究的结果，人体的耐受性受注射体积的影响。健康成人肌 肉注射0.4ml的5%生理盐水，相对于注射0.1ml时，会引起更多局 部疼痛和牵涉性疼痛。高渗引发的疼痛的敏感性显然随注射位置和组 织类型的不同而不同。 （3）静脉注射 静脉注射高渗溶液对内皮细胞和血细胞有直接影响。高渗溶液会引起 这些细胞的脱水和收缩，但是低渗溶液会引起细胞吸水，导致细胞破 裂和溶血。溶血相关的病症可以是恶心、呕吐、头痛和血压过低等， 也可能致命。 正如在动物试验中观察到的结果那样，静脉注射高渗溶液的一般副作 用是血管损伤率（静脉炎）增加。但是，在人体中，注射引起的静脉 炎并不是总会出现。静脉炎的显著增长可能只是在相应的高渗情况下 才会出现，并且静脉炎发生率并不会随渗透压的进一步增加而改变。 例如，在病人外周注射渗透压为260~314mosm/L和712mOsm/L 的肠外营养溶液时，静脉炎累积率(注射部位)相似(26%vs.22%) o 当肠外营养溶液的渗透压增加至802mOsm/L,静脉