免疫原性细胞死亡（immunogeniccelldeath，ICD）.pdf

免免疫疫原原性性细细胞胞死死亡亡 （（immunogeniccelldeath，，ICD）） 免疫原性细胞死亡 （immunogenic cell death，ICD）是调节性细胞死亡(Regulated cell death，RCD)的⼀个特定变体，由应激压⼒驱动，可以诱 针对死亡细 胞抗原的适应性免疫。 RCD三个因素： 1. 抗原性 （antigenicity）：垂死的细胞必须表达不完全被胸腺耐受性所覆盖的抗原，潜在识别这种抗原的T细胞克隆尚未被循环的T细胞库删除。 健康细胞的基因组存在⼀定数量的逆转录病毒基因，处于潜伏状态。但是在某些情况下，病毒基因组被激活，表达病毒蛋⽩抗原。 抗原决定簇可以由蛋⽩质翻译后修饰(PTMs）产⽣，包括 （但可能不限于）磷酸化、⼄酰化、糖基化、⽠氨酸化，硝化/亚硝基化、糖基化、氧化和泛素 化。翻译后修饰可以产⽣极⼤数量的异构体，可能是中枢耐受所不能覆盖的。 肿瘤细胞的⾮同义突变，产⽣肿瘤新⽣抗原 （tumor neoantigens ，TNAs)。肿瘤还存在肿瘤相关抗原 （TAAs），这些蛋⽩质在正常细胞也有表达，只是 针对这些蛋⽩质的中枢耐受⽐较弱，⽽外周耐受在强的佐剂效应下可以被破坏。肿瘤细胞中的蛋⽩翻译后修饰也是产⽣抗原性的因素。 此外，如靶向治疗药物，溶瘤病毒，化疗，放疗等也在⼀定程度影响抗原性。 . 佐剂性 （adj uvanticity）：细胞死亡伴随发出佐剂样信号，促进抗原提呈细胞的募集和激活。 免疫原性细胞死亡，释放的DAMPs （（ICD-associated DAMP）可以被模式识别受体 （PRRs）识别，诱 A PC细胞激活，分化，成熟。此外促进1型⼲ 扰素，趋化因⼦的释放，促进A PC和T细胞的招募，进⼀步激活免疫。 3. 发⽣RCD的微环境，允许A PC细胞招募，激活，迁移到淋巴结和三级淋巴组织进⾏交叉提呈激活。 肿瘤的微环境通常是免疫抑制性的，肿瘤细胞表达抑制性受体/配体，抑制性免疫细胞 （MDSCs，Treg）释放抑制性细胞因⼦等。联合免疫检查点抑制 剂，溶瘤病毒，CA R-T等，克服抑制性的免疫微环境，是肿瘤免疫治疗的重要策略。 ICD及免疫活化 （⽂献 ） 引起ICD的Stress 1. 专性细胞内病原体，包括多种细菌和病毒 . 溶瘤病毒 3. 各种溶瘤分⼦ 4. 传统化疗药物：蒽环类 （doxorubicin,epirubicin, idarubicin and mitoxantrone），DNA损伤 （cyclophosphamide，oxaliplatin），PA RP抑制剂，有丝分 裂毒物 （docetaxel and patupilone），和蛋⽩酶体抑制剂 （bortezomib和 carfilzomib） 5. 表观遗传修饰剂，包括DNA 甲基转移酶，组蛋⽩去⼄酰化酶(HDAC)和溴结构域抑制剂 6. 靶向抗癌药物，如酪氨酸激酶抑制剂，表⽪⽣长因⼦受体(EGFR)特异性单克隆抗体 （西妥昔单抗），细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂，布鲁顿酪氨酸 激酶(BTK)抑制剂 7. 其他化学药物，包括泛素特异性肽酶抑制剂 （Spautin-1），抗⽣素 （博莱霉素），蛋⽩磷酸酶- A抑制剂，中药成分紫草素和辣椒素。 8. 物理疗法：放疗辐射，体外光化疗，光动⼒疗法(PDT)，近红外光免疫治疗，⾼静⽔压，细胞毒性热休克、纳⽶脉冲刺激和电热疗等。 常见的ICD诱 Stress （⽂献1） ICD Biomarker及检测 常见的ICD biomarker （⽂献3） 免疫原性细胞死亡(ICD)的不同诱 剂诱 不完全重叠的分⼦，可作为相应研究的⽣物标志物。 ATP 在ICD过程中，ATP以⾃噬依赖的⽅式释放，通过ANNexin通道胞吐含ATP的囊泡。细胞外ATP，通过嘌呤能受体P RY ，向DC前体细胞和巨噬细胞起释放“发 现-我”信号，从⽽促进招募髓系细胞到活性ICD位点。 细胞外ATP介 促炎作⽤，激活CASP1依赖的NLRP3炎症⼩体形成，随后分泌成熟IL-1β和IL-18。 HMGB1 ICD细胞释放HMGB1 （High-mobility group box 1）。胞外HMGB1结合多个由髓系细胞表达的PRRs （AGER，TLR4），激活信号通路，活化免疫。 Calreticul