发育毒性与致畸作用.pptVIP

围生期和出生后的发育毒性 儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，许多儿童期高发肿瘤（如急性淋巴细胞性白血病、神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤等）都可能与出生前因素有关。 因为这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能低。 第42页，共93页，2022年，5月20日，3点1分，星期四 发育各阶段发育毒性的重要表现 发育阶段 重要表现 着 床 前 期 胚胎死亡 器官形成期 畸形、胚胎死亡 胎 儿 期 生长迟缓、功能不全、胎儿死亡、经胎盘致癌 新 生 儿 期 生长迟缓、神经系统、免疫系统功能不全、儿童期肿瘤 第43页，共93页，2022年，5月20日，3点1分，星期四 （二）发育毒性的剂量-反应模式 除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外，正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在：这一类型较常见。 在远远低于胚胎致死的剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸：这种模式表示受试物有高度致畸作用，较少见。 只有生长迟缓和胚胎致死，但没有畸形发生。 第44页，共93页，2022年，5月20日，3点1分，星期四 发育毒性的阈值概念 需要极大的样本数，难以用实验找出一个发生率很低的剂量-反应关系； 多数发育毒性机制还不清楚，或支持或不支持阈值的存在； 考虑个体的阈值和群体的阈值之间的区别。 第45页，共93页，2022年，5月20日，3点1分，星期四 （三）发育毒性的物种差异 Species Humans 0.5 mg/kg/dayMouse 30 60X Rat 50 100X Dog 100 200X Hamster 350 700X Dose(LETD) Fold Difference from Humans Cross-Species Differences in Responseto Thalidomide 第46页，共93页，2022年，5月20日，3点1分，星期四 三、母体毒性与发育毒性 母体毒性（maternal　toxicity）：指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临床症状、直至死亡。 （一）母体因素对发育毒性的影响 遗传学 、疾病 、营养 、应激、对胎盘的毒性 第47页，共93页，2022年，5月20日，3点1分，星期四 （二）母体毒性与胚胎毒性的关系 1．具有发育毒性，但无母体毒性； 2．同时出现发育毒性和母体毒性； 3．具有母体毒性，但不具有致畸作用； 4．在一定剂量下，既无母体毒性，也不 表现发育毒性。 第48页，共93页，2022年，5月20日，3点1分，星期四 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价 外源化学物发育毒性的评价 动物发育毒性试验 人群流行病学调查 发育毒性替代试验 第49页，共93页，2022年，5月20日，3点1分，星期四 动 物 发 育 毒 性 试 验 优点： 容易控制接触条件、 接触动物数量、年龄、 状态及选择检测效应 指标（终点）。甚至 一些轻微的效应对研 究人体影响很有意义。 缺点： 试验结果外推到人存在不 肯定性，预测对人的致畸 性特异性不够高；从较高 剂量暴露结果外推到人 （暴露剂量较低）有一定 困难，况且人与人之间的 个体差异要比动物的更大。 第50页，共93页，2022年，5月20日，3点1分，星期四 一、动物发育毒性试验 主要的试验方案 1.三段生殖毒性试验主要用于评价药物的生殖发育毒性。 2.一代和多代生殖毒性试验主要用于评价食品添加剂、农药及其他化学物的生殖发育毒性。 3.改进的大鼠发育神经毒性的试验程序：1988年EPA发布。 第51页，共93页，2022年，5月20日，3点1分，星期四 最佳方案是对成年动物进行染毒并试验，包 括子代从受精卵到性成熟所有生长发育阶段； 观察期应贯穿一个完整的生命周期。 设计的关键在于试验对生殖和生长发育各阶段的影响无间隔，并可直接或间接评价生殖循环的全过程。 最常选用的方案为三段生殖毒性试验 。 动物发育毒性试验的基本要求 第52页，共93页，2022年，5月20日，3点1分，星期四 为了进行生殖发育毒性实验设计方便，将连续、完整的生殖发育过程细分为以下6个阶段： 交配 性成熟 第53页，共93页，2022年，5月20日，3点1分，星期四 三段生殖毒性实验示意图 I 生育力与早期胚胎发育毒性试验; II 胚体－胎体毒性试验； III 出生前和出