原料药工艺变更.pptVIP

原料药工艺变更研究的分类;对分类的基本考虑;国外指导原则的调研;TypeⅡ变更---属于显著变更，需经药品主管当局事先批准后方可实施的变更。 紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction）---主要适用于药品标签的即刻变化。 此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的事件采取的变更程序。;对于原料药下述变更按延伸申请（extension application）处理，如已上市原料药变更形成不同的盐/酯，络合物/衍生化物，不同异构体比例。 对药品规格、剂型、给药途径变更、生物利用度改变、药代动力学改变（即药物释放速度改变）等也按延伸申请处理，不属于补充申请范畴。;美国FDA将补充申请分为三类： 显著变更（A Major Change）---指这种变更对产品质量、纯度、效价等有显著影响，可能涉及药品安全性或有效性，需要经FDA审查批准后方可实施（Prior Approval Supplement）。;中度变更（A Moderate Change）--- 一类是至少在实施变更后产品上市销售前30天向FDA提交补充申请，如果FDA在收到申请后30天内无异议，则该变更可以实施，这一报告类别称为30天后生效的变更（Supplement-Changes Being Effected in 30 Days）。 另一类中度变更报告是在FDA收到申请的同时即可实施的变更，这一报告类别称为立即生效的变更（A Supplement-Changes Being Effected ）。如果FDA审查后，不批准上述两种报告类别的中度变更，FDA会在收到申请后30天内通知药品申请人停止销售变更后产品。;微小变更（A Minor Change）--- 对产品影响不大，药品申请人只需要在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。;澳大利亚TGA关于补充申请的管理模式与EMEA基本一致，变更分为以下三类： A类变更---执行时只需要通知TGA（Notification），或根本不需要通知TGA。 该类变更实际上属于“宣告并实施”的变更，或不需要通知即可实施的变更。;B类变更---由申办人自我评估（self-assessable），执行时不需要先经TGA批准，但必须在实施变更后两个月内通知TGA，B类每种变更必须符合特定的前提条件，对于B类变更研究验证工作，TGA有较明确的要求，申办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估。 C类变更---执行前需要先经TGA批准 （Prior Approval Requied）。;FDA、EMEA、TGA共性;主要???示 补充申请技术指导原则的基本框架 ----应是对补充申请进行分类管理。;分类原则： 补充申请注册事项分为三类： 第一类---微小变更，对产品质量不产生影响； 第二类---中度变更，须通过相应的研究验证工作证明对产品的质量没有产生影响； 第三类---较大变更，须通过系列的究验证工作证明对产品的质量没有产生负面影响；;变更的分类-Ⅰ类变更;（1）变更试剂、起始原料的来源;实例1;（2）提高试剂、起始原料、中间体的质量标准;对于这类变更，实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点应是对增加的方法或变更方法进行方法学研究验证，以考察方法是否可行。;变更情况;研究验证工作;如： 补充申请： 1）.原料药的制备所用起始原料由A厂变更为B厂； 2）.有关物质检查由TLC法变为HPLC，标准其他方面没有变化。;需要进行的验证工作：;变更的分类-Ⅱ类变更; 起始原料/溶剂/试剂/质量标准变更 中间体（非最后一步中间体）标准变更 最后一步中间体/药品质量变化？ 原最后一步中间体标准是否适用 质量标准变更？;如： 这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查--- A.因改变起始原料供应商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查; 实例：某原料药改变了制备工艺，由甲苯 苯 申请删除质量标准中苯检查项。;B.某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请删除沸点检查等。;这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据积累的基础上，或在生产工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出的。 此类变更的前提条件： ---不涉及最后一步反应中间体； ---变更后原料药的质量不得降低。;例如： 拟将起始原料含量限度由98～102％修改为90～102％，需对使用接近含量下限（90％）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。 如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已超出Ⅱ类变更的范畴，需要按照Ⅲ类变更的要求进行更全面的研究 。;如无充分