外源化学物的生物转运与转化.pptxVIP

外源化学物的生物转运与转化会计学第1页/共51页机体对化学物的处置（disposition） Absorption Distribution Metabolism Excretion生物转运生物转化生物转运(biotransportation) －实质是外源化学物穿过生物膜的过程，化学结构和性质不发生改变生物转化(biotransformation)－是外源化学物转化为新的衍生物的过程，化学结构和性质均发生了改变第2页/共51页研究ADME过程的意义 阐明单独/联合毒作用的机制 了解种属间差异，以利于资料安全外推 为其他毒理学研究的剂量设计提供依据 防治化学物中毒第3页/共51页 第一节 生物转运 第二节 生物转化 第三节 毒物代谢动力学第4页/共51页 第一节 生物转运生物转运的方式吸收分布排泄第5页/共51页一、生物转运的方式非选择性转运 (non-selective transport)简单扩散 (simple diffusion)滤过 (filtration)选择性转运 (selective transport)载体转运 (carrier-mediated transport)主动转运 (active transport)易化扩散 (facilitated diffusion)膜动转运 (cytosis)胞吞 (endocytosis)吞噬(phagocytosis)胞饮(pinocytosis)胞吐 (exocytosis)第6页/共51页生物转运的毒理学意义 大部分外源化学物通过简单扩散进行生物转运 水、溶于水而不溶于脂质的物质进行滤过 肺泡内颗粒物质的清除/肝、脾网状内皮细胞对某些毒 物的清除主要通过膜动转运 吸收后的不均匀分布、排泄主要依靠主动转运 第7页/共51页转运体(transporter)及其家族名 称缩 写功 能多药耐药蛋白(P-糖蛋白)mdr肿瘤耐药、减少胃肠道吸收、血脑屏障、胎盘屏障多药耐药相关蛋白mrp尿排泄、胆汁排泄有机阴离子转运多肽oatp肝摄取有机阴离子转运体oat肾摄取有机阳离子转运体oct肾摄取、肝摄取、胎盘屏障核苷酸转运体nt胃肠道吸收二价金属离子转运体dmt胃肠道吸收寡肽转运体pept胃肠道吸收第8页/共51页二、吸 收(absorption)化学物经各种途径透过生物膜进入血液的过程吸收的主要途径包括胃肠道、呼吸道和皮肤第9页/共51页(一) 经胃肠道吸收?胃肠道是毒物吸收的最重要途径之一?毒物在胃肠道中的吸收可在任何部位 进行，但主要在小肠?吸收的方式主要是简单扩散，还可通 过滤过、吞噬/胞饮、特殊的转运系统第10页/共51页影响胃肠道吸收的因素 ? 毒物的分子结构及理化性质 ? 胃肠道的蠕动情况 ? 胃肠道的酸碱度 ? 胃肠道的内容物 ? 肠道菌群Gut LumenPortal VeinGut WallLiverMetabolismMetabolismTo Feces第11页/共51页首过效应（first-pass effect）是指化学物被吸收后未到达体循环之前就在吸收部位或肝脏发生代谢和排泄的现象胃肠道吸收的毒物经过肠道和肝脏双重首过效应第12页/共51页 (二) 经呼吸道吸收? 肺是呼吸道中主要的吸收器官?毒物--气态、气溶胶?特点--肺吸收的毒物不经肝脏的生物 转化，直接进入体循环而分布到全身第13页/共51页1.气态物质影响吸收的因素 水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收， 溶解度低的易在肺泡被吸收 血/气分配系数(blood-gas partition coefficient) -- 气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比。 血/气分配系数↑，在血液中的溶解度↑，越易被吸收 肺通气量及血流量第14页/共51页2.气溶胶气溶胶 (aerosol) --空气中悬浮的固态或液态颗粒的总称 影响吸收的因素 水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收， 溶解度低的易在肺泡被吸收 气溶胶颗粒的大小0.1μm由于布朗运动随气呼出第15页/共51页清除咽下入血清除入血进入淋巴系统停留于肺泡内气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小第16页/共51页(三) 经皮肤吸收皮肤是将机体与环境有害因素隔开的主要屏障某些化学物质仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等也可通过毛囊或汗腺等附属器吸收(仅占0.1-1.0%)第17页/共51页影响吸收的因素分子量、脂溶性角质层厚度：不同部位皮肤的通透性不同 阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底环境温湿度、血流速度、出汗情况以及角质层的完整性汞等某些金属可经过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液第18页/共51页(四)其他吸收方式经眼吸收：局部作用优于全身作用经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射第19页/共51页三、分 布(distribution)化学物吸收进入机体后