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四环素类抗生素概述会计学 结构通式： ?特 点：可口服、抗菌谱广、毒性小、极少过敏、耐药较严重。一.天然四环素类 1. 结 构： 四环素 第1页/共25页抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）。64第2页/共25页 土霉素：(5α - OH-四环素） 金霉素：（7-Cl-四环素）546H64H第3页/共25页2.理化性质（1）黄色结晶粉末、味苦。 不易溶于水，其盐水溶性也差，故不易配制成注射液。（2）??与金属离子形成不熔螯合物，如：钙离子 （3）?? 两性化合物 酸性基团：酚羟基、烯醇羟基 碱性基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）*（4）稳定性 四环素类药物在干燥条件下稳定。 但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。第4页/共25页 ① PH＜2条件下，易发生消除（水）反应，生成无效脱水产物。? -H2O。?第5页/共25页②　PH＞9条件下，C环破裂、生成无效内酯型异构体第6页/共25页③ PH2~6条件下，α-二甲氨基 很易发生差向异构化反应， 生成无效、毒性大（2~3倍）的4β-二甲氨基异构体。 第7页/共25页 （267页）主要毒性： 产生烦渴、蛋白尿、糖尿、低血钾、 高尿酸症和酸中毒等。 药典药检： 由于两种异构体在一定的条件下以动态平衡关系互存， 因此各国药典都对其含量进行不同程度的控制。 第8页/共25页土霉素：分子因为有氢键的形成，不易发生4位易构化（可口服）。?金霉素、四环素：分子中无5α-羟基，在酸性条件下易 产生毒性物质，故一般不口服使用， 仅作外用。（266页） 无 效 基团 —— 6α-甲基-不稳定基团 —— 6β-羟基、4α-二甲氨基 稳定性基团 —— 5α-羟基第9页/共25页二. 半合成四环素类 半合成四环素抗菌活性、稳定性、体内吸收等方面均优于 天然四环素。 1. 改造方法：6-去氧（ 稳定性） ；6-去甲基（无用） 5α-羟基可保留（稳定性、降低毒性）。?2. 代表药物： 多西霉素 Doxycycline （强力霉素、6-脱氧土霉素） 作用特点——长效、高效，但消化道反应较大（饭后服）。 口服吸收快而完全、抗菌效力增强2~10倍，特别是 对耐药菌仍有效?。是目前最常用的半合成四环素。第10页/共25页第三节 氨基糖甙类抗生素（掌握通性、结构特点、用途） 氨基糖甙类：甙 元 + 糖 =甙 碱性环醇 氨基糖碱性甙 由于结构上的共性，决定了这类 抗生素有一些共同的特点。 1. 构性关系① 多 羟 基—— 极性强，水溶性（口服极少吸收，须注射给药）。② 脂肪胺、胍——呈碱性，药品为其硫酸盐。③ 甙 结 构——在酸碱性条件下易水解失效。④多手性碳—— 具旋光性 2、作用特点 主要抗需氧革兰氏阴性杆菌（速效杀菌剂）；可产生耐药（细菌钝化酶）性；有肾毒性（代谢不失活、原药肾排出）、耳毒性（不可逆耳聋/对‘儿童）毒性更大）等不良反应。 3.代表药物：链霉素、阿米卡星、庆大霉素（268~269页）氨基醇第一个抗结核药 第四节 大环内酯类抗生素 一. 通 性：1、结构特征：含脂氨基——呈弱碱性， 内酯、甙——易被水解失效（对酸碱酶不稳定）， 14元环：红霉素（A）270页 16元环：螺旋霉素，麦迪霉素，2、结构改造：分子中的羟基成酯后，可增加稳定性和改善吸收。3、主要作用：对各种G（+）菌有强抗菌活性。 （透入G（-）菌的浓度明显高于G（+）菌、约100倍）。 是耐药金葡萄感染的首选药。4、作用机制：抑制细菌蛋白质合成。第11页/共25页甙元第12页/共25页稳定性（270页）代表药物 红霉素 Erthromycin 结构特征：272页 抗菌成分——红霉素A（即是通常所说的红霉素） 杂 质——红霉素B、红霉素C（271~272页 ），其毒性较大。 作用特点——强抗G（+）菌、易产生耐药（用药不宜超过一周）。 理化性质 ：水溶性小（只能口服；与乳糖醛酸成盐供注射用）， 在酸介质中不稳定（易被胃酸破坏） 稳 定 性：主要不稳定部位——C-9羰基、C-6羟基结构改造：成酯——增加稳定性和水溶性（273页） 。 保护C-9羰基、C-6羟基——获得半合成红霉素。 （273~274页）临床应用：耐药金葡菌、溶血性链球菌感染的首选药（273页）。 第13页/共25页第六节? 氯霉素类抗生素 氯霉素 1 .结 构（1）母体、取代基母体：乙酰胺12α*羟基甲基β*D-苏式-（-）-N - α-（羟甲基）-β-羟基-对硝苯乙基 -2，2-二氯 乙酰胺 化学名：D -（最下边一个手性碳的构型为分子的构型） （-）-（旋光方向：左旋） 苏式- 相同相似的基团位于异