抗血管生成治疗晚期nsclc的策略演进.pptxVIP

第1页/共53页主要内容肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研究进展其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研究2012 ASCO抗血管生成新进展第2页/共53页最初描述血管生成by Dr John Hunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用118001971里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是依赖血管生成的21983 1989Dvorak.H.F及其同事发现了VPF*/VEGF3 Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位41990s血管生成及其在肿瘤研究中的里程碑1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 19834Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989*VPF：vascular permeability factor,血管通透性因子第3页/共53页VEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophinVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGF— 肿瘤血管生成的关键血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素VEGF存在于整个肿瘤生命周期中1,2 当另一种信号途径出现时，VEGF继续过度表达3,41.Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 19973. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997第4页/共53页多种抗血管生成药物：阻止血管生成的信号转导抑制 VEGF的抗体(e.g. 贝伐珠单抗@)抑制VEGFR的抗体(e.g. IMC-1C11 )可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)通透性VEGF正离子通道VEGF 受体-2抑制VEGFR的小分子 TKIs(e.g. 索拉菲尼,舒尼替尼)– PP– P– – P– PP– – PP– P– P– – P– P迁移，通透性，DNA形成，生存血管形成淋巴血管形成减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统第5页/共53页抗血管生成药物针对VEGF/VEGFR系统 — 靶向VEGF配体 ☆ 抗VEGF的抗体（e.g.贝伐珠单抗） ☆ 可溶性VEGF受体（VEGF-trap） — 靶向VEGF受体 ☆ VEGFR-TKIs（e.g.索拉非替尼，舒尼替尼） ☆ 抗VEGFR的抗体（e.g. IMC-1C11 ）直接作用于血管内皮细胞，分子靶向作用机制不明 ☆ 血管破坏剂（ASA 404） 第6页/共53页贝伐珠单抗是2012 NCCN 指南(V2)唯一推荐的抗血管生成药物第7页/共53页主要内容肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研究进展其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研究2012 ASCO抗血管生成新进展第8页/共53页贝伐珠单抗及其作用机制重组人源化单克隆抗VEGF抗体含93%人源化成份和7%鼠源成份精确抑制VEGF，抑制血管生成早期效应持续效应Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9第9页/共53页早期临床研究汇总I期临床研究中由于1例肝癌脑转移患者治疗后出现严重脑出血，后续III期研究将脑转移排除在外。II期临床研究入组了所有组织学类型的NSCLC（包括鳞癌），由于出现了大出血的病例（6例均为靠近大血管的中央型肺癌，其中4例为鳞癌），因此在后续的III期临床研究中将鳞癌、肿瘤靠近大血管等作为排除标准。E4599研究因一例有咯血史的患者出现5级肺出血，后续研究将既往咯血史（=1/2汤匙）作为排除标准。1.Gordon MS，et al.JCO.2001 1;19(3):843-50.2.Johnson et al. JCO 20043. Sandler, et al. NEJM 2006第10页/共53页选择性人群贝伐1st治疗非鳞癌的III期临床研究：--排除了鳞癌、脑转移、咯血史 E4599 trial design1(primary endpoint: OS)Trial commenced 2001CP x 6 (n=444)PD*Previously untreatedstage IIIB/IV non-squamous NSCLCNon-bra