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合成M受体拮抗剂 药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂的结构通式 * 合成M受体拮抗剂的构效关系 1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。 * 合成M受体拮抗剂的构效关系 2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。 * 合成M受体拮抗剂的构效关系 3、X是酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类 * 格隆溴铵 奥芬那君 丙环定 托特罗定 托吡卡胺 异丙碘铵 * 合成M受体拮抗剂的构效关系 4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。 5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。 * M受体亚型选择性拮抗剂 对M受体亚型有选择性 哌仑西平和替仑西平 选择性拮抗胃肠道M1受体 对平滑肌、心肌、唾液腺等M受体亲和力低 哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平Telenzepine * M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛 Himbacine M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞 * M受体亚型选择性拮抗剂 索非那新 Solifenacin 达非那新 Darifenacin M3 ，尿频、尿失禁 * N受体拮抗剂 * N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists N受体的结构及功能 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。 * N受体的结构 配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体。 由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同。 每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。 * N受体5个亚基及其跨膜结构 * 乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制 在每个?亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na＋、Ca2＋内流，K＋外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。 * 神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents 去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 * nondepolarizing neuromuscular blocking agents 生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 * 氯筒箭毒碱　Tubocurarine Chloride 化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。 临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。 * 氯筒箭毒碱　Tubocurarine Chloride 有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。 分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。 甲基化得到的双季铵结构