临床药物代谢动力学课件-药动学的模型（第五章）.pptVIP

5.多剂量口服给药 自学： 1)经时浓度： 2）稳态浓度： 3）负荷剂量： 1）模型的建立与特征 6. 二室模型静脉给药 2）参数的求算 混杂参数：A、B、α、β；模型参数：K10、K12、K21、V1 6.二室模型静脉给药 6.二室模型静脉给药 β与K10的异同： 在一室模型注射或口服给药时，末端相对数曲线的消除速度常数为K的函数，而二室模型却非消除速度常数K10，而是混杂参数β K10为中央室消除速度常数，当分布达到平衡时，曲线由α相进入β相，药物在全身各部位达到平衡。这时可看做一室模型（C= ），β相当于一室模型的K.药物的消除可以是 K10·X1，也可以是β·(X1+X2) K10·X1 = β·(X1+X2) 关于α、β的求算： 由于预先已知α＞ β，故经过一段时间后， 保持一定的数值， 趋近于零 6.二室模型静脉给药 截距：B 应用残数法，同理求出α、 t1/2（α） 分布半衰期 t1/2（α）和消除半衰期t1/2（ β ）： t1/2（α） = 0.693 / α t1/2（ β ）= 0.693 / β 系统清除率CL1与分布清除率CL2: CL1 = K10·V1 CL2 = K12·V1 = K21·V2 ACU的计算： 6.二室模型静脉给药 7.二室模型口服给药 总结：常见模型的数学表达式 六、房室模型的判别 1.作图判断 在半对数坐标系中描点，如图形为一直线，则可能是单室模型；如有一拐点的曲线，则可能属于多室模型 2.残差平方和Re：最小者最优；权重 3.拟合度r2：接近1者最好；归一化 3.AIC值法：拟合质量与复杂程度；最常用 4.F检验法 六、房室模型的判别 注意事项： 1）残差平方和和拟合度不能很好判断模型时，采用AIC法，AIC值愈小愈好，特别是当残差平方和和拟合度比较接近时，AIC值较小者合适 2）AIC判断有困难时，可采用F检验、离差平方和等方法 3）当药物浓度跨度比较大时，计算残差平方和时，应考虑不同权重对结果的影响。一般低浓度准确性差，高浓度临床意义大，不能过分强调正确性而忽略了临床意义。通常采用1/c，当高浓度精密度高于低浓度是，采用1，当两者接近时采用1/C2。 4）房室模型除取决于药物性之外，实验设计尤其是采样点不同，可能表现不同的模型。因此，当某一药物用不同方法得出不同结果时，应综合判断 六、房室模型的判别 第二节 统计矩理论为基础的非房室模型 房室模型存在的问题 经典药动学是以隔室模型理论为基础的研究方法，参数估算所需公式多而复杂，且模型确定受试验设计和血药浓度检测方法影响，有时一种药物以不同途径给药或检测方法不同时，可以有不同的隔室模型。比较不同药物间动力学参数时也会因模型不同而无从下手 统计矩模型 属于非房室模型分析（NCA)，不受模型的约束，不需要对药物设定专门的隔室，只要药物的体内过程符合线性动力学过程，则不管药物在体内呈现什么样的隔室模型特征，都可以采用本法，适合不同药物或制剂间的比较分析 一、统计矩的基本概念 在概率统计中，用矩来表示随机变量的某种分布特征。设随机变量ｘ的概率密度函数为ｆ（x），－∞＜ｘ＜＋∞，则积分μｋ称为ｘ的ｋ阶原点矩 （ｋ＝１、２、３…）： 当ｋ＝１，μ１为一阶原点矩，通常称为数学期望值，是描述随机变量取值的平均水平或中心位置的特征数 1.统计矩用于药动学研究概述 2. 各阶统计矩的定义 （一）零阶矩AUC 1.为药物进入体循环的量 2.末端相符合指数消除 血药浓度时间曲线可以看做药物在体内的滞留时间的概率分布曲线。横轴代表滞留时间，纵轴代表它的概率。血药浓度时间曲线下时间从零到无限大的面积，即为药时曲线的零阶矩。 1. 各阶统计矩的定义 （二）一阶矩：平均驻留时间（MRT) 药时曲线的一阶原点矩（一阶矩，S1)定义为时间与血药浓度的乘积与时间曲线下的面积（AUMC），即以tc对t作图，所得曲线下的面积 2.用统计矩计算药动学参数 1）k和t1/2 静脉注射给药时的一阶矩（MRTiv）是指消除体内药物量的63.2%所需时间，则： 单室模型，静脉给药： 单室模型，血管外给药： 静脉滴注给药： 双室模型，静脉给药： 2）清除率 清除率为表征药物消除的重要参数。可以把清除率定义为静脉快速注射给药后剂量标准化的血药浓度时间曲线的零阶矩量的倒数。 3）表观分布容积 2.用统计矩计算药动学参数 2.非房室模型与房室模型的优缺点比较 优点