疾病的分子基础.pptVIP

病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因 正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因, 称为细胞癌基因 通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。 理解： 细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的，是生长发育过程中所不可缺少的。 在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态，即不表达或低表达。 一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。  原癌基因(proto-oncogene):正常细胞内存在的、 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态 癌基因分类：根据其蛋白产物及生化特征分为五类 生长因子：如sis基因编码PDGF ?链。 生长因子受体：如erbB2。 信号转导分子：如src、ras。 转录因子：如c-myc、c-fos、c-jun。 细胞凋亡调控因子：如bcl-2 。 可以看到，癌基因的分布可组成信号转导通路 癌基因在细胞内的分布 RTK-Ras-MAPK 通路 原癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基因表达或过表达,从而使细胞癌变, 一般分为4类: 点突变 基因扩增 染色体易位或重排 启动子插入激活 癌基因激活机制 基因突变：多为点突变，单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活. 突变K-ras、 N-ras、 H-ras，12、13、61codon。 结合GTP的蛋白 基因扩增（gene amplification） 细胞学： 均质染色区(HSR)—染色体某个节段、相对解旋、浅染区,染色体增长。 双微体(DM)—扩增的DNA脱离染色体, 分散为成双的染色质小体 分子水平： 基因拷贝倍增。神经母细胞瘤 N-myc 精氨酸血症 精氨酸酶活性低下，血中和脑脊液中精氨酸浓度升高 血氨升高，智力发育迟缓、惊厥、嗜睡、呕吐等。尿中精氨酸、胱氨酸、赖氨酸、瓜氨酸排出。 AR病，基因定位6q23. 尿酸循环代谢病 基因表达异常引起的疾病原理 基因结构改变引起的疾病是由于基因突变导致产生的蛋白质发生了质变，基因表达异常引起的疾病属于影响了基因表达的过程，如转录、RNA降解、蛋白质合成、蛋白质降解，任何一个过程异常均可导致最终产物的量，从而引起疾病。 基因表达异常引起的疾病分类 1. 调控序列变异导致基因表达水平异常引起疾病 2. DNA甲基化异常导致基因表达水平异常引起疾病 3. 组蛋白异常修饰导致基因表达水平异常引起疾病 4. 非编码RNA异常导致基因表达水平异常引起疾病 5. 翻译后加工运输障碍引起疾病 6. 蛋白质降解异常引起疾病 7. 细胞信号转导异常引起疾病 8. 病原生物基因引起疾病 1. 调控序列变异导致基因表达水平异常引起疾病 调控序列改变影响基因表达的强度，引起蛋白质合成量的变化，这种变化超过一定范围，即可引起疾病 如：?-珠蛋白基因转录起始点上游30(-30)处有TATA盒；-90处及-105处有CACACCC调控序列。这些调控序列发生突变，会使?-珠蛋白基因转录效率降低， ?-珠蛋白合成减少，引起?+地中海贫血。常见突变 TATA盒：-32 (C A)、-30(T C)、-29( A G )、-28(A G) 2. CACACCC序列也可发生突变 需注意： ?地中海贫血也存在基因结构突变导致疾病的情况 ?地中海贫血的基因突变，可发现在多种结构，如调控序列的启动子区，结构基因区均可发生突变 2. DNA甲基化异常导致基因表达水平异常引起疾病 基因区，尤其是启动子区的CpG岛异常甲基化，往往导致该基因异常表达，如癌基因的CpG岛（尤其启动子区）的低甲基化 (癌基因表达升高) 或抑癌基因的CpG岛（尤其启动子区）高甲基化（抑癌基因表达下调）均可导致肿瘤发生。以抑癌基因为例： Manel Esteller, nature, 2007 3. 组蛋白异常修饰导致基因表达水平异常引起疾病 组蛋白存在多种修饰类型，多种修饰组成组蛋白密码，共同影响所在基因表达，当组蛋白修饰异常，导致基因异常表达时，可导致疾病的发生。如果影响癌基因或抑癌基因异常表达，则导致肿瘤发生。如组蛋白去乙酰化酶异常募集可导致急性粒细胞白血病及淋巴瘤。 表观遗传修饰异常与肿瘤发生 4. 非编码RNA异常导致基因表达水平异常引起疾病 非编码RNA包括长链非编码RNA和短链非编码RNA，前者从基因组水平调控基因转录；后者通过转录后方式调控mRNA稳定性及其翻译效率。如miRNA，如果其表达异常，则其靶基因的表达水平也