肿瘤转移的分子基础.ppt

肿瘤转移的分子生物学基础 中山大学基础医学院生物化学教研室 ;前 言;一、 肿瘤转移的基本过程; 肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，是多阶梯瀑布过程。;; （一）原发瘤增殖和扩展; （二）肿瘤血管的形成; （三）肿瘤细胞脱落并进入基质;癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。 定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程中起重要作用。; （四）进入脉管系统; （五）癌栓形成;; （六）肿瘤细胞锚定黏附; （七）逸出循环系统;; （八）转移后结局;二、 肿瘤转移的分子生物学基础; （一）基因调控下的肿瘤转移;促进肿瘤转移的基因 与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没有严格意义上的转移基因 ras基因 基本生物学特性 效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞运动相关的细胞因子 ;CD44v：肿瘤转移促进基因 CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明质酸、血管内皮细胞的粘附。 其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、Ⅳ等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过程。 CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装”，逃避人体免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。 可促进ras基因表达 ;抑制肿瘤转移基因 抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领域。 nm23基因：肿瘤转移抑制基因 产物为NDPK（核苷酸二磷酸激酶），生成ATP以外的三磷酸核苷。 影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供GTP而调节微管的聚合与解聚 。 能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移。;TIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 还具有抑制血管增生的作用。 Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。; （二）粘附分子与肿瘤转移; 细胞与细胞间的粘附 同源细胞间???粘附：E-钙粘连素；在肿瘤转移的某些环节上发挥重要作用。 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血小板、内皮细胞和基质细胞的结合。; 细胞与细胞外基质的粘附 肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体与细胞外基质结合; 钙连接素（cadherin） 是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。 E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。 P型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。 N型: 分布于神经组织和肌肉组织。; 选择素（selectin） 该类粘附分子主要通过碳氢键连接 P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合 E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合 肿瘤转移的一些关键步骤，如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。 ; 整合素（integrin） 一组细胞表面糖蛋白受体，配体为细胞外基质（ECM）成分，由?和?两个亚基组成 主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECM的结合等 直接介导肿瘤细胞与基质的粘附；通过信号转导调控细胞骨架变形和能量代谢；诱导蛋白溶解酶活化；启动细胞逃逸机制抑制细胞凋亡。 ; 免疫球蛋白类粘附分子： 结构上具有同源性，主要参与细胞之间的粘附。 ICAM-1（内皮细胞粘附分子-1 ）：ICAM-1从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后，可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移 ;VCAM-1（血管细胞粘附分子-1 ）：参与协助肿瘤逸出循环系统，进入继发脏器。 NCAM（神经细胞粘附分子）：它的功能为信息传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长失控和高度转移倾向。 ; （三）血管生成与肿瘤转移;; 血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜; 血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均 衡作用的结果 血管生成刺激因子