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缺血性脑卒中的抗凝治疗 　　抗凝药物用于治疗急性缺血性脑卒中已有70多年历史，其作为缺血性脑卒中预防和治疗手段之一，是脑卒中领域最受争议的药物[1]。抗凝治疗因其预防脑梗死复发的效果和导致出血的副作用都显而易见，故哪些患者可从中获益（利大于害）、何时开始进行治疗一直都是研究的热点，新型口服抗凝药物的研发也在近年取得了突破性进展[2]。因此，本文对抗凝治疗在缺血性脑卒中预防和治疗中应用的研究历程进行综述，简介目前抗凝治疗在缺血性脑卒中的应用现状、研究进展与进一步研究方向，期望在缺血性脑卒中抗凝管理方面规范临床医生的临床实践，有利于辅助临床研究者明确进一步的研究方向。 　　1传统抗凝药物防治研究历程 　　抗凝治疗药物包括静脉和口服药物，静脉药物主要指普通肝素和低分子量肝素等;口服药物主要指维生素k拮抗剂（vitaminkantagonist，vka）与非维生素k拮抗剂类口服抗凝药（non–vitaminkantagonistoralanticoagulation，noac）。noac也可称为新型口服抗凝药;其他抗凝治疗药物均可称之为传统抗凝治疗药物，其典型代表为华法林。本文重点回顾传统抗凝治疗药物对缺血性脑卒中防治效果的研究历程。 　　20世纪初，美国约翰斯霍普金斯医院名为mclean的医学生首先发现抗凝化合物[3]。随后link等发现了一种天然香豆素，这种天然香豆素是牛草腐烂后形成的一种物质，可以引起牛的出血[4]。20世纪50年代，临床医生开始对短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，tia）、进展性脑卒中和完全性脑卒中使用抗凝剂进行治疗[5]。1962年发表了第一个抗凝剂治疗各种缺血性脑卒中效果的随机对照试验研究，但令人遗憾的是该研究结果没有证明其疗效[6]，人们曾一度对抗凝剂在脑卒中的应用失去兴趣。后有学者认识到上述试验开展于ct问世以前，当时很难准确区别缺血与出血，且早期的研究方法结果的可靠性较差。随着对脑卒中防治的重视和ct的普及，研究者于上世纪90年代再次燃起对抗凝剂的临床研究热情。抗凝剂在心房颤动患者中预防脑卒中的效果被证明后，更加鼓舞了研究者们，先后进行了多项临床试验，逐渐明确了抗凝治疗的适应证。 　　对于缺血性脑卒中发生后是否使用抗凝治疗应根据患者是急性期或非急性期，有无心房颤动，有无出血倾向等问题来决定。关于这些问题的研究证据如下： 　　1.1缺血性脑卒中急性期使用抗凝剂的效果与安全性目前研究提示缺血性脑卒中急性期使用抗凝剂弊大于利。2015年sandercock等[7]对缺血性脑卒中患者急性期（发病后14天内）启动抗凝治疗效果和安全性进行meta分析，该研究纳入了24个随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，rct），共包括23748例患者，纳入研究使用的抗凝劑包括：普通肝素（8个rct：6个皮下给药，2个静脉给药）、低分子肝素（8个rct）、类肝素（3个rct：2个皮下给药，1个静脉给药）、口服vka（2个rct：1个为双香豆素，1个为苯茚二酮）、凝血酶抑制剂（3个rct：2个为md805，1个为阿加曲班）。该研究结果发现缺血性脑卒中患者急性期启动抗凝治疗并无近期或远期利大于害的净效益;急性期抗凝治疗虽可降低脑卒中复发风险、深静脉血栓形成和肺栓塞发生风险，但也明显增加了颅内、颅外出血风险。2002年berge等[8]还对缺血性脑卒中患者急性期（发病后14天内）使用抗凝治疗与抗血小板治疗相比的效果和安全性进行meta分析，纳入了4个较高质量的rct（16558例患者），纳入研究使用的抗凝剂包括：普通肝素（2个rct;均为皮下注射）、低分子肝素（2个rct），所有纳入研究的对照组均采用阿司匹林。结果提示缺血性脑卒中急性期给予抗凝治疗并不优于抗血小板治疗，但低剂量普通肝素联合阿司匹林可能存在微弱的降低脑卒中复发和脑卒中早期死亡的作用，还需进一步研究。2017年sandercock等[9]在上述研究基础上进一步研究了缺血性脑卒中患者急性期（发病后14天内）使用低分子肝素或类肝素与普通肝素相比是否可降低死亡或残疾风险，纳入了9个rct（3137例患者），该研究采用自随机开始6个月内死亡或日常活动需要帮助的患者比例为主要结局指标，发现纳入研究均未报道该主要结局指标从而无法进行分析评价。对次要结局指标的分析提示，除了低分子肝素或类肝素比普通肝素在预防深静脉血栓形成方面更有效以外，没有证据证实在缺血性脑卒中发生后14天内给予抗凝治疗有其他治疗效果，且预防深静脉血栓形成的效果可能被增加的颅内出血或主要颅外出血所抵消。故当前没有证据支持低分子肝素能降低急性缺血性脑卒中患者的死亡或残疾风险，不推荐脑卒中急性期常规使用低分子肝素进