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利培酮片原研处方工艺分析1 .概述 利培酮研究始于1980年代末，并于1993年首次在美国上市，商品名RISPERDAL,原研单位 为强生制药。本品为世界卫生组织的基本药物之一，为基本卫生系统的一个重要药物。 利培酮片，适应症为L用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显 的阳性病症（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性病症（如反响迟钝、情绪淡 漠及社交冷淡、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感病症（如：抑郁、负罪感、焦虑）。 对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。2.可用于治 疗双相情感障碍的躁狂发作，其表现为情绪高涨、夸大或易激惹、自我评价过高、睡眠要求 减少、语速加快、思维奔逸、注意力分散或判断力低下（包括紊乱或过激行为）。 .药理作用利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT2受体、D2受体、a 1及a 2受体和H1受体 亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对5HT1C, 5HT1D和5HT1A有低到中度的 亲和力，对D1及氟哌咤醇敏感的。受体亲和力弱，对M受体或8 1及B 2受体没有亲和作 用。 与其它治疗精神分裂症的药物一样，利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗 作用是对D2受体及5HT2受体拮抗联合效应的结果。对D2及5HT2以外其它受体的拮抗作 用可能与利培酮的其它作用有关。 .毒理研究长期毒性：在一项幼年大鼠毒性研究中，发现死亡率有所增高并且身体发育缓慢。在一项幼 年犬的40周研究中，发现其性成熟缓慢。使用接近人的最大给药量（6mg/天）不会对青少 年的骨发育造成影响；只有在4倍（以AUC计算）或7倍（以每平方米毫克计算）的人的 最大给药剂量时才会观察到影响。 遗传毒性：Ames逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、 小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试 验均未发现利培酮有潜在致突变性。 生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16?5mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]计， 为人最大推荐剂量的0.16?4.9倍，人用最大推荐剂量为10mg/日，见用法用量局部）降低交 配次数，但不影响生育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的一般 生殖毒性试验中未观察到交配行为受影响。Beagle犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31? 5mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]计，为人最大推荐剂量的1.0—16.2倍）时，精子活力及浓度下降, 相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可局部恢复, 但仍处于低水平。大鼠或犬均没有观察到无影响剂量。 在SD及Wistar大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为0.63~10mg/kg, 0.31- 5mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]计，分别为人最大推荐剂量的0.6?6倍和0.4~6倍）的致畸作用 研究。与对照组比拟，未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16?5mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup] 计，分别为人最大推荐剂量的0.16?4.9倍）时，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知这 些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。 没有观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项围产期生殖毒性研究中， 2.5mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]计，人最大推荐剂量的2.4倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项 大鼠交叉抚养研究中.对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、 与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。止匕外，还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第一天死 亡增加，无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药 母鼠抚养幼仔的体重增加量和生存率降低（哺乳第1~4天）。这些作用均在5mg/kg（以 mg/m[sup]2[/sup1计，人最大推荐剂量的4.9倍）剂量组中观察到。 利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。 致癌性：小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮0.63、2.5和10mg/kg（以mg/kg计，分别为人最 大推荐剂量的3.8、15、60倍，小鼠以mg/m[sup]2[/sup]计，分别为人最大推荐剂量的0.3、 L2、4.9倍,大鼠以mg/m[sup]2[/sup]计，分别为人最大推荐剂量的0.6、2.4、9.8倍），给 药周期分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分 泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。抗精神病药物可使啮齿类动物催乳 素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中没有测定催乳素水平，但在亚慢性毒性研究中的测 定结