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分子时代的产前筛查与产前诊断主要内容 控制人口数量、提高人口素质是我国的基本国策。我国是出生缺陷高发国， 随着传染性疾病发病率和围产儿死亡率的降低，出生缺陷和遗传性疾病已 经成为威胁儿童健康、影响人口素质的主要问题。 控制人口数量、提高人口素质是我国的基本国策。我国是出生缺陷高 发国，随着传染性疾病发病率和围产儿死亡率的降低，出生缺陷和遗传性 疾病已经成为威胁儿童健康、影响人口素质的主要问题。染色体疾病是重 大出生缺陷，唐氏综合征是最常见的染色体病。上世纪90年代末以来， 我国陆续开展了中孕期血清学筛查工作，并对高危孕妇进行羊膜腔穿刺、 羊水细胞培养和染色体核型分析。近年来，有些单位还开展了早孕期血清 学结合超声指标的筛查，对高危孕妇进行绒毛取材、绒毛细胞培养和染色 体核型分析。通过技术培训和推广，全国主要省份大多建立了较完善的产 前筛查和诊断网络。通过健全妇幼卫生行政管理相关法律法规，加强了全 国出生缺陷防治网络的建设和行业管理。基本建立了符合中国人群特征和 国情的产前筛查-诊断技术体系以及产前筛查-产前诊断-干预和监测三 级网络。 虽然我国已经开展了大量的产前筛查工作，但由于人口众多，产前筛 查的覆盖面尚缺乏孕妇人群的10%。而就目前的筛查量而言，后续的产前 诊断的技术力量已远远达不到要求。根据中国出生缺陷监测中心的实际数 据,2009年，全国行产前筛查的孕妇仅占应行产前筛查人数的13.8% , 行产前诊断的孕妇（包括高龄孕妇）仅占应行产前诊断人数的4.9%。提 高产前筛查的效率、降低假阳性率，大力开展快速产前诊断技术及其他新 技术，是解决我国产前筛查与产前诊断〃瓶颈〃问题的关键。 （-）母血胎儿游离DNA用于胎儿非整倍体筛查的思考 1997年，香港中文大学的卢煜明教授首次从妊娠妇女外周血中别离 到了胎儿游离DNA片段,这些DNA来自胎盘的凋亡细胞。2007年，通 过对胎儿游离DNA的测序和生物信息分析，实现了无创检测胎儿非整倍 体。2010年以来，基于大规模平行测序技术的无创产前检测技术被越来 越多的用于唐氏综合征的产前筛查，大规模临床试验也相继发表，从血清 学筛查高危孕妇、高龄孕妇到低危孕妇，无创产前检测的优势越创造显。 无创产前检测对于目标疾病检出率高，假阳性率低；筛查孕周范围大，适 用于早孕期和中孕期,甚至孕23周以后；所需信息少，取材便捷,流程 较简单，质量控制相对容易；检测周期短（10个工作日）；技术有后续进 一步开展的空间；可以有效地降低后续侵入性产前诊断的数量，解决产前 诊断技术力量缺乏的问题。 另一方面，无创产前检测受到很多技术因素和生物因素的影响。胎儿 DNA在母血DNA中所占的百分比影响着检测的准确性。当胎儿比例小于 4%时，检测很可能失败。影响胎儿比例的因素包括孕龄、母亲体重、胎 儿非整倍体类型、胎儿数量、嵌合体以及染色体本身的生物学特性。由于 这些因素的影响，在临床试验中观测到了假阳性与假阴性的结果，以及测 定失败的病例，对不同的常染色体三体，其检出率也各不相同。因此，目 前国内绝大多数专家都认同，基于二代测序的胎儿游离DNA检测技术在 现阶段应该明确定位于21,18,13-三体染色体异常的产前筛查领域,称 之为〃近似于诊断的筛查〃。未来，该项技术有望被用于双胎、性染色体 非整倍体，以及微缺失综合征的检测。 (二)快速产前诊断技术的快速开展与应用.荧光原位杂交技术(FISH)与荧光定量PCR技术 面对产前筛查出的高危病例后续诊断力量严重缺乏的现实问题，要在 短期之内解决巨大需求和医疗服务缺乏之间的矛盾十分困难。细胞遗传学 技术人员培训周期长，力口强产前诊断中心的技术力量也难以在短期内实现。 目前大多数产前诊断机构的诊断力量和质控能力有限，在这种情况下，引 入快速产前诊断技术显得十分必要。 2004年，英国国家筛查委员会(the UK National Screening Committee )推荐对唐氏综合征采用新的筛查方案，即对筛查高危病例可 直接采用荧光原位杂交技术(FISH \荧光定量PCR ( QF-PCR )等快速诊断方法进行诊断，并仅限于13、18、21-三体。 在我国，四川大学华西二院总结了该院10000例羊水染色体结果，异 常核型220例，其中FISH能够检出的有135例（21-三体和18-三体共 85例，性染色体数目异常51例）,染色体平衡易位和倒位68例，FISH 不能检出的、但可能有临床表现的异常核型17例，其中嵌合体9例，标 记染色体3例（亲代亦有），有明确畸形的5例，但此5例超声均有阳性 表现。这一研究也说明，FISH或QF-PCR可以作为针对产前筛查高危孕 妇的产前诊断方法。 我国产前筛查和产前诊断工作量巨大，解决筛查后续诊断的问题是降 低出生缺陷的必要环节。产前筛查的