从作用机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略.pptx

第1页/共15页目录内分泌药物作用机制氟维司群介绍第2页/共15页ERESERD氟维司群SERM他莫昔芬雌激素EETEREEREERE绝经前:GnRH 激动剂(+/- AI)绝经后:芳香化酶抑制剂1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S62. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.内分泌治疗原则第3页/共15页AF2AF2AF1AF1ER基因转录转录改变他莫昔芬ERAF2AF2TRNA-Poly ITAF2TTTAF2ERE F共活化因子1AF1AF1协同抑制因子 1AF1AF2AF1F拮抗作用激动作用部分激动/拮抗作用AF1氟维司群AF2ERAF2AF2FFFRNA-Poly IERE AF1AF1AF1Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825选择性 ER 调节剂 vs 下调剂 (SERD)第4页/共15页ERE芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受体SERM他莫昔芬SERD氟维司群GnRH 激动剂下调LHRH 受体促性腺激素(FSH + LH)绝经前雌激素卵巢ETEEEREER雄激素ER芳香化酶抑制剂肾上腺E绝经后F. Lumachi et al. Curr Med Chem. 2011;18(4):513-22CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 – S6第5页/共15页AI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于雌激素而激活，对AI产生耐药通过磷酸化的配体非依赖性活化LBD的突变共调节蛋白变化ERAF1LBDAF2原发早期转移性乳腺癌晚期转移性乳腺癌ESR1-突变导致持续激活ER -SERD 比AI 或 SERM更加敏感ESR1-突变率Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014第6页/共15页乳腺癌的内分泌治疗与耐药对于MBC患者，一线内分泌治疗的PFS为6-12个月，二线内分泌治疗的响应率仅约20%，治疗有效性随疾病进展和多线内分泌治疗逐渐下降；耐药现有药物的组合：如与靶向制剂联合选用新药：如氟维司群Paik S, Shak S, Tang G, et al. N Engl J Med 351:2817-26, 2004Dalmau E, Armengol-Alonso A, Munoz M, et al. Breast 23:710-20, 2014van de Vijver MJ, He YD, vant Veer LJ, et al. N Engl J Med 347:1999-2009, 2002第7页/共15页氟维司群作用机制氟维司群:新型雌激素受体下调剂 Faslodex:? Faslodex is the only ET that targets, binds to, blocks and degrades the ER, making it a more potent inhibitor of the ER pathway than AI’s and tamoxifen; Women with ABC live longer when treated with Faslodex 500mg, compared to other ET; The Faslodex 500mg survival benefit is achieved without exposure to chemo-like toxicity or detriment to patient QOL氟维司群是唯一一个结合、阻断并且降解ER的内分泌药物创新机制：精准靶向雌激素受体 结合力是三苯氧胺的100倍1降解ER受体，对AI耐药的患者依然有效2全面阻断信号传导通路，抑制肿瘤生长John F. Robertson et al. CANCER RESEARCH 61, 6739–6746Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45. 第8页/共15页氟维司群的技术特性氟维司群注射液适应证： 用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. Cancer Res