第7章细胞凋亡和疾病.pptVIP

一、BcL-2族分子 BcL-2:bcL-2基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一,其表达的蛋白质BcL-2蛋白最初发现于B-淋巴细胞瘤/白血病-2（B cell lymphoma/Leukemia-2,BcL-2)而得名，与线虫ced9基因表达的Ced-9分子在结构上有同源性，具有抗凋亡作用。BcL-2的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引发的细胞凋亡。如γ-射线、糖皮质激素、热休克、多种化疗药物。 抑制凋亡基因 BcL-2的同源基因和蛋白 其中一类呈抗凋亡作用，有BcL-2,BcL-w，BcL-XL、BFL-1、Brag-1、MCL-1，AI。 另一类呈现促凋亡作用的，有Bax，Bak, Bok，BcL-Xs，Bad, Bid, Bik，Hrk，Bim等。 BcL-2基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚体或多聚体的能力，BcL-2家族的蛋白与蛋白相互作用调节着细胞的存活与凋亡。 BcL-2抗凋亡机制： 直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡蛋白质 抑制凋亡调节蛋白的细胞毒作用 抑制凋亡蛋白酶的激活 维持细胞钙稳态 P53基因 wtP53 ——修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡 突变的P53 失活的P53 丧失监视DNA损伤的功能 射线，毒素 P53蛋白 + 细胞凋亡 分子警察 促进凋亡基因 apoptosis 双向调控基因 凋亡的调控 C-myc是一种癌基因，是调控细胞周期的主要基因。编码的蛋白是DNA结合蛋白，调控基因转录，在GF充足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基因。 C-myc Bcl-x 是1933年发现的一类与Bcl-2相关基因。 Bcl-xl——抑制细胞凋亡。 Bcl-xs——促进细胞凋亡。 apoptosis 概述 凋亡过程与调控 发生机制 凋亡与疾病 ㈠氧化损伤 1.氧化应激（oxidative stress）的概念 ------指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足，导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。 氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡。 2.氧化应激引起细胞凋亡的可能机制： ①DNA受损激活P53基因 膜通透性↑ Ca内流↑ DNase ②生物膜损伤　 ΔΨm↓ 脂质过氧化产物↑ ③多聚ADP核糖合成酶活化，NAD＋耗竭，ATP大量消耗 ④可活化NF-kB、AP-1，加速细胞凋亡相关的一些基因表达 ㈡ 钙稳态失衡 Ca2＋作为许多细胞生命活动的第二信使，在细胞凋亡中的作用也倍受关注，凋亡发生时胞浆中Ca2＋ ↑，并激活凋亡过程中的关键酶类，其诱导细胞凋亡的机制为： ①激活Ca2＋ /Mg2＋ 依赖的DNase ②激活谷氨酰胺转移酶（GTase），促进凋亡细 胞中蛋白广泛交联，有利于凋亡小体的形成 ③激活Ca2＋ 敏感的蛋白酶 核骨架蛋白酶 核基质蛋白 丝氨酸蛋白酶 膜蛋白 ④激活核转录因子，加速促凋亡基因的转录 ㈢ 线粒体损伤 目前证据显示，线粒体的功能改变在细胞凋亡 的发生中起重要作用 表现为 线粒体内膜通透性↑ 线粒体内膜的跨膜电位Δψm↓ 能量合成水平↓ 线粒体功能和结构破坏引起细胞凋亡的可能机制： 凋亡诱导因素作用于细胞后 线粒体内膜跨膜电位（Δψm）下降， 线粒体内外膜之间的通透性转换孔PTP开放； 使细胞凋亡启动因子（Cyt.C）,凋亡蛋白酶激活因子（Apaf）和凋亡诱导因子（AIF）释放 第7章细胞凋亡和疾病 apoptosis 概述 凋亡过程与调控 发生机制 凋亡与疾病 凋亡在疾病防治中的意义 apoptosis 研究历史 定义★ 与死亡的区别★ 功能 概 述 概 述 apoptosis 早