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低分子肝素近年在产科应用的机制及进展 【摘要】低分子肝素是由普通肝素裂解产生的分子量较小的片段产物。由于低分子肝素较普通肝素不良反应发生率低、效果更好，近年逐渐取代普通肝素，在临床上广泛应用。研究发现，低分子肝素通过抗凝血、抗血栓及抗炎等药理作用，在静脉血栓栓塞症、复发性流产和子痫前期等产科相关疾病中有一定应用价值。本文简要总结低分子肝素近年在产科应用的机制及进展。 【关键词】低分子肝素；药理作用；产科；临床应用 普通肝素，又称未分级肝素（unfractionated heparin,UFH），平均分子量 15 kD，应用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死等取得良好疗效，但能引起诸如出血、血小板减少等不良反应。低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）是由 UFH 经化学或酶解聚方法而成的相对分子量在 3 000~8 000 D，平均分子量约 5 000 D 的混合物。与UFH 相比，LMWH 具有皮下注射吸收好、半衰期长、生物利用度高及不通过胎盘、不分泌于乳汁中的优点，勿需严密监测凝血参数，能安全、确切地抗凝血，可以改善机体血栓前状态及母婴结局。因此，近年来 LMWH 得到产科医生的广泛关注，现将其在产科的临床应用机制及进展综述如下。 一、LMWH 的主要药理作用 1. 抗凝血作用：UFH 主要通过对凝血酶（thrombin,F）Ⅱa 和凝血因子Ⅹa（FⅩa）的抑制起抗凝血作用，以上都依赖于 UFH 的戊糖结构与抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ , ATⅢ） 结 合。UFH 的 抗 FⅡa 作 用 需 要 同 时 与 FⅡa和 ATⅢ结合，从而要求 UFH 有足够长度（分子质量至少5 kD）。与 UFH 结合的 ATⅢ结合 FXa 能力增强，但 ATⅢ抑制 FXa 不需要 UFH 与 FXa 直接接触，由此这种情况下对 UFH 没有最低分子质量的要求。因 LMWH 片段远短于UFH，其主要依靠抗 FXa 的活性发挥抗凝作用，而对 FⅡa及其他凝血因子作用较弱。 2. 抗血栓作用：血栓形成的主要环节之一是 FⅡa 的激活。LMWH 通过抑制 FⅩa 实现进一步抑制 FⅡa 激活，从而发挥抗血栓作用。血管内皮吸收 LMWH 后使组织纤溶酶原激活因子释放增加，提高纤维蛋白溶解作用，但对凝血系统作用低于 UFH，但其抗血栓作用大于 UFH。 3. 抗炎作用：LMWH 发挥抗炎功能的机制尚不明晰，可能通过多种途径实现。LMWH 能作用于炎症细胞、炎症因子和黏附分子。比如，LMWH 损害中性粒细胞激活自噬的能力，可能导致中性粒细胞无反应。其次，肝素和参与免疫系统反应的介质的结合可能助于其发挥抗炎活性。LMWH能中和炎症区域细胞因子，也能抑制炎症通路 NF-κB 的激活。此外，LMWH 能减少粘附分子 ICAM-1表达，干扰内皮细胞和白细胞的相互作用。LMWH 的抗炎作用是否独立于其抗凝血作用，亦无定论。 4. 抗脂质代谢紊乱：血透患者长期使用 UFH 抗凝，反复体内肝素化，可加重脂质代谢紊乱。可能与肝素促进脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase, LPL）从血管内皮释放入血、增加 LPL 活性有关。LPL 能分解血液中的甘油三酯，形成游离脂肪酸。因此体内血浆游离脂肪酸水平升高，进而反馈抑制低密度脂蛋白（LDL），导致动脉粥样硬化。相对而言，LMWH 激发 LPL 活性作用较弱，释放脂肪酸减少，反而能纠正脂质代谢紊乱。 二、LMWH 在产科的临床应用 1. 防治静脉血栓栓塞症：静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism, VTE）包括深静脉血栓形成（deep venousthrombosis, DVT）和肺动脉栓塞（pulmonary embolism,PE）。妊娠期和产褥期女性 VTE 发病风险是同龄其他女性的 6~10 倍。研究提示 LMWH 有助于预防孕产妇 VTE发生。2020 年 3 月，昆士兰卫生组织发布的《妊娠期和产褥期静脉血栓栓塞的预防指南》对孕产妇妊娠期和产褥期发生 VTE 的风险因素进行分层和细化管理，建议对具有反复存在诱因的 VTE、活动性自身免疫或炎性疾患、肿瘤等高风险人群，以及产前风险评分≥3、产后风险评分≥2的所有风险人群予以 LMWH 标准预防，而对具有妊娠前抗凝治疗病史、无诱因复发性 VTE、＞1 项易栓症实验室检查阳性或 APS 等高风险人群予以 LMWH 治疗性抗凝。 2. 复发性流产：我国通常将 3 次或 3 次以上在妊娠 28周之前的胎儿丢失称为复发性流产（recurrent spontaneousabortion, RSA），其病因复杂。近半数 RSA 原因不明，称为不明原因 RSA（URSA）。有研究称，尽管与对照相比，LMWH 处理