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纳米抗癌药开发进展 简单的纳米微粒药物已经进入市场。许多人认为 Doxil 是第一个应用纳米技术的上市药物，这个药实际是阿霉素纳米脂质体药物，1995 年被批准用于治疗 AIDS-相关的卡波济肉瘤，之后又被批准用于治疗卵巢癌。Doxil 除了纳米尺度的特点外，还包裹一层 Methoxypoly， 这样使脂质体免于免疫系统的破坏，在人体内停留更长时间，有足够的时间渗入肿瘤组织。类似的,Abraxane 使用以白蛋白为基础的纳米微粒来运送紫杉醇。该药于 2005 年获得批准用于治疗乳腺癌，之后又被用于其他癌症。白蛋白微粒可以使紫杉醇的给药剂量更高，因作 用更强。 但这些新制剂并没有把纳米技术发挥到最佳。它们并没有利用纳米尺度所带来的优势， 特别是在这个尺度下，药物可以滑入癌细胞内，并且可以携带更大剂量的药物。 机体和纳米尺度物质的作用方式和小分子的作用方式是不同的。小分子化合物可以到体内各个地方，即使这个地方根本没有肿瘤，而且很可能引起不必要的麻烦，即所说的全身不良反应。 但纳米微粒则不同，随着微粒大小的不同，它们所能进入的组织也会受到限制，通过精 细设计，可以使携带药物的纳米微粒有效的在肿瘤组织内积聚，而不会分布到其他健康组织。这是小分子化合物办不到的。 CRLX101 纳米微粒(绿色)已经被培养的人肿瘤细胞（细胞核为橙色）摄取，活性药物成分喜树碱已经在细胞内释放。 肿瘤内的血管往往比正常血管有更多的缝隙，直径小于 100nm 的纳米微粒可以很容易的从这些缝隙滑到肿瘤组织内，通过所说的渗透型和滞留性增强效应（EPR）牢固地停留在肿瘤组织内。 而且新的纳米微粒可以更精确地控制药物释放速度，或者携带有特殊配体，可以和癌细 胞更牢固的结合或相互作用。 Cerulean Pharma 公司开发的 CRLX101 就是这样新的纳米药物。CRLX101 是由小分子化疗药喜树碱通过一个甘氨酸连接子共价连接在一个 β-环糊精-聚乙二醇聚合物上。在合适的条件下，一些聚合物链上的喜树碱可以滑到其他链上环糊精基团的疏水核心里，最后形成了直径在 20–50nm 的纳米微粒。 喜树碱是通过酯键和甘氨酸连接子结合的。这种结构在血液 pH7 的环境下是稳定的，当进入肿瘤组织的酸性环境中（pH5 或 6），酯键会水解释放出游离的喜树碱。余下的共聚物会通过尿排出体外。 喜树碱是拓扑异构酶 I 很好的抑制剂，但这种分子在血液中的溶解性差，副作用大，而且结构中含有一个内酯环，容易开环而造成药物失活。 通过纳米微粒可以把喜树碱运送到肿瘤细胞内。喜树碱是活性很强的抗癌药，只是需要一个很好的运输系统。 至今已经有超过 150 名患者接受了 CRLX101 的治疗，副作用可以接受，结果也显示该药可以提高晚期肺癌患者的病情无进展生存期。 CALAA-01 微粒(绿色)已经进入癌细胞内，癌细胞的细胞核为蓝色，但纳米微粒并没有进入周围的健康组织。 相比于其他药物，甚至包括耐受性相当好的激酶抑制剂 erlotinib 和 imatinib，CRLX101 的副作用都算是轻的，在治疗期间，患者可维持很好的生活质量。 Bind Biosciences 公司也在开发这样的纳米抗癌药，名字叫 BIND-014，现在正在进行 I 期临床试验，这是利用该公司的 Accurin 技术平台开发出来的。 Accurin 纳米微粒由共聚物制备而成，包括疏水的聚酯部分和亲水的聚乙二醇部分。在水里，这些多聚物的链可缩成纳米微粒，亲水部分在表面，疏水部分在核心，而在核心里可包裹多种抗癌药。 Accurins 平台还把靶向配体连接在纳米微粒上，这种配体可以和癌细胞表面的生物分子 相互作用。这些配体共价连接在亲水链的末端，修饰微粒的表面。 BIND-014 上连接的配体是一个可以和前列腺特异膜抗原结合的小分子，前列腺特异膜抗原存在于前列腺癌细胞的表面以及非前列腺实体瘤中血管上，BIND-014 携带的抗癌药是多西他赛。 由Farokhzad和Langer开发的靶向多聚纳米微粒（红色）被癌细胞摄取（癌细胞的直径大约为10 微米，细胞核为蓝色，细胞骨架为绿色。 这种技术是由 Farokhzad 和 Robert S. Langer 10 年前开发出来的，10 年前，Farokhzad 是 Langer 在马省理工学院实验室的博士后。利用 Accurins 技术平台，科学家可以类似的方法对纳米微粒进行修饰，以赋予它特异的药效学特性。 BIND-014 的特性和多西他赛已有了很大差异，基本上已经是不同的抗癌药了。现在进行的 I 期临床试验将寻找 BIND-014 的最大耐受剂量。这种小规模的试验已经可以看出该产品的效果了，一些对多西他赛不反应的患者仍然可以对 BIND-014 产生反应。 纳米微粒并不仅限于运送小分子化