杂环化合物合成.ppt

第六十三页，共一百一十三页，2022年，8月28日 3)用α-芳氨基羰基化合物制备 第六十四页，共一百一十三页，2022年，8月28日 4)用N-烯丙基邻卤芳胺制备 第六十五页，共一百一十三页，2022年，8月28日 第五节 嘧啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyrimidines) 1、引言  含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数量为最多，同时几乎复盖所有的药物种类，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶类，镇静和催眠用的巴比土酸类，抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶类药物，以及维生素类(如VB6)等，所以，掌握合成嘧啶类化合物的方法与原理极为重要。 第六十六页，共一百一十三页，2022年，8月28日 2、嘧啶的化学合成 根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为下列三种类型，最好的嘧啶合成路径为类型Ⅰ，事实上也是类型Ⅰ最常用，它是由N-C-N和C-C-C两部分参与缩合。 第六十七页，共一百一十三页，2022年，8月28日 1) 类型Ⅰ的合成法  对于类型Ⅰ的缩合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物与N-C-N胺类化合物为原料，在缩合过程中，可发生氨基对羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻，进行脱水、脱醇或脱HX的缩合；也可发生氨基直接亲核加成到腈基或极性的双键上。其反应通式如下： 式中：A = H, 烷基, 芳基, OH, OR, SH, NH2, NHR, NR2……； E, E‘ = CHO, COR, COOR, CN, CH(OR)2,CH(SR)2等； X, X = H, 烷基, 芳基, OH, NH2, SH…… 第六十八页，共一百一十三页，2022年，8月28日 上式为这一类型嘧啶合成法的总结，式中的E,E‘可以同时为相同功能基团，即E=E’。这样的三碳化合物有如：1,3-二醛、1,3-二酮、1,3-二酯、1,3-二腈等。E和E’也可分别为不同的功能基团，即E≠E’ ，这样的三碳原料有如：1,3-醛酮、1,3-醛酯、1,3-酮酯、1,3-醛腈、1,3-酮腈等。  总之， 是带有两个缺电子碳中心的三碳化合物。当  中的中间碳上有取代基Y时，则环合后嘧啶环的C-5位上存在该取代基Y(≠H)，这是合成某些5-取代嘧啶的常用方法。  从以上图可知，当E=E,必有X=X；当E≠E 时，则产物中的X≠X。 第六十九页，共一百一十三页，2022年，8月28日 上式中A可为不同的基团，而使连在同一碳原子上的二氨基化合物为不同的原料，如有：脲、硫脲、脒和胍等，这些化合物中氨基的亲核程度对反应条件的选择很有影响。 二氨基化合物的反应活性可由它们的碱性强弱来衡量，四种二氨基化合物的相对反应活性顺序为：胍＞脒＞硫脲＞脲，这可从A组份的供电性来评判。 选择不同的A组份，可使环合后的嘧啶环C-2位上具有不同的基团：羟基、巯基、氨基或烃基等。  通过以上分析可知：只要选择不同的原料，便可以合成得到设计所要求的二取代、三取代或四取代的嘧啶化合物。 第七十页，共一百一十三页，2022年，8月28日 a. 碱性催化环合制备嘧啶 巴比妥酸类衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介质中加热获得： 第七十一页，共一百一十三页，2022年，8月28日 注：在分子内互变异构方面，巴比妥酸是一个很特别的例子，它有五种互变异构的可能性： 根据X-光结构测定，巴比妥酸晶体以V式为主要存在形式，故巴比妥酸有5，5-二烷基化衍生物。但巴比妥酸具有酸性，故它也常以IV形式出现。 I II III IV V 第七十二页，共一百一十三页，2022年，8月28日 值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，环合成嘧啶衍生物的反应中，有同分异构现象存在。如最简单的甲基胍和乙酰乙酸乙酯反应，可能有三种不同的环合方式，故有三种不同的同分异构产物形成，但实验中，仅分离到前两种产物(这里存在一个Dimroth重排过程)： 第七十三页，共一百一十三页，2022年，8月28日 Dimroth重排(1909年) 分为两种类型：1)稠环系统中的杂原子的移位(translocation, Type 1)； 2)杂环上杂原子的环外和环内的移位(Type 2)。  一般地， Type 2多于Type 1。 第