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会计学11阿帕替尼临床数据全病种 二、研发历程 一、药物简介 Ⅰ期临床研究简述临床前研究简述Ⅱ期临床研究简述Ⅲ期临床研究简述三、适应症/用法用量目 录第1页/共49页 药物简介 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦? 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58规格：425mg*14s/盒（4620元） 250mg*10s/盒（2226元）作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842）甲磺酸阿帕替尼化学结构式第2页/共49页 阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）阿帕替尼: 胃癌 阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）完成临床前药理毒理IND资料2006.2获得I期临床批件2007.4I期临床研究完成2009.5获得II/III期临床批件2007.5I期临床研究启动2011.12013.5II期（胃癌）研究完成获批上市2010.10III期（胃癌）研究启动2008.82011.5II期（肝癌）研究启动2009.6II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束2014.102010.3II期肺癌研究启动2004药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程第3页/共49页 阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用机制示意图第4页/共49页 作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFREGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-110000580----FLT-3--58----1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640. IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度与同类小分子TKI相比, 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性第5页/共49页 阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。药效模型剂量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200 mg/kg39.3-80.7 %人结肠癌Ls174t50-200 mg/kg20.3-83.7 %人结肠癌HCT-11650-200 mg/kg41-81.2 %人结肠癌HT-2950-200 mg/kg37.2-74.5 %人非小细胞肺癌A54950-200 mg/kg29.2-72.8 %人非小细胞肺癌NCI-H460100、200 mg/kg43.1-78.8 %小鼠肝癌H2250-200 mg/kg43.3-84.7 %小鼠S180肉瘤50-200 mg/kg60.3-69.9 %Data on file.第6页/共49页 阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。Data on file.药效模型剂量抑瘤率人结肠癌HT-29阿帕替尼 ig 75mg/kg43.1%奥沙利铂 iv 6 mg/kg34.1%Apa ig 75mg/kg ＋L-OHP iv 6mg/kg58.6%人结肠癌阿帕替尼 ig 75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶 ip 50mg/kg37.5%Apa ig 75mg/kg ＋ 5-Fu ip 50mg/kg60.1%人NSCLC NCI-H460阿帕替尼 ig 75mg/kg56.8%阿霉素 iv 10 mg/kg53.5%Apa ig 75mg/kg ＋ ADR iv 10mg/kg82.2%人NSCLC NCI-H460阿帕替尼 ig 75mg/kg56.8%多西他赛 iv 12mg/kg60%Apa ig 75mg/kg ＋DCX iv 12mg/kg88.1%第7页/共49页 阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究Tissue Level of YN968(ng/ml) 组织分布实