泰它西普治疗狼疮肾炎的思考和探索.pptxVIP

泰它西普治疗狼疮肾炎的思考和探索主要内容SLE的靶向治疗BLyS + APRIL是否能更强？病例探索总 结PART 1SLE的靶向治疗SLE的靶向治疗SLE的发病机制涉及多种免疫细胞、受体及细胞因子，探索其中的关键靶点进行生物靶向新药开发已成为领域研究的热点BLyS 的发现开启了SLE治疗靶点研究的新时代B细胞杀伤细胞因子抑制抗IL-1, 抗IL-6，抗IL-10抗TNF、抗INF等抗CD20抗CD22抗核抗体细胞因子细胞因子受体CD22抗-dsDNA抗体CD20CD80/ CD86CD28CD20B细胞浆细胞T细胞树突细胞CD40抗-磷脂抗体CD40LBLyS相关受体抗-Ro/SSA抗体抑制共刺激作用抗CD40LCTLA4-Ig等其他靶向疗法抗JAK3抑制SYK抑制等抑制B细胞存活抗BLyS抗Sm抗体1. Xiong, Wen and R. Lahita. Pragmatic approaches to therapy for systemic lupus erythematosus. Nature Reviews Rheumatology 10 (2014): 97-107.BLyS影响B细胞的增殖与分化BLyS与受体BR3、TACI和BCMA结合1，BLyS从B细胞发育过渡阶段开始维持B细胞稳态2，主 要作用于过渡期B细胞BLyS结合+++BR3结合+抗体结合+TACI产生抗体的浆细胞干细胞过渡B细胞前B细胞APRIL成熟B细胞BCMA原B细胞未成熟B细胞记忆性B细胞骨髓循环系统，脾脏外周Sindhava, V. J., Scholz, J. L., Cancro, M. P. (2013). Roles for BLyS family members in meeting the distinct homeostatic demands of innate and adaptive B cells. Frontiers in ImmunologyTreml, J. F., Hao, Y., Stadanlick, J. E., Cancro, M. P. (2008). The BLyS Family: Toward a Molecular Understanding of B Cell Homeostasis. Cell Biochemistry and Biophysics, 53(1), 1–16. doi:10.1007/s12013-008-9036-1Cancro, M. P. (2004). The BLyS family of ligands and receptors: an archetype for niche-specific homeostatic regulation. Immunological Reviews, 202(1), 237–249.动物研究表明，BLyS高表达型小鼠可出现狼疮相关症状BLyS高表达小鼠（不依赖于T细胞功能）体内BLyS高表达小鼠（不依赖于T细胞功能）可出现抗dsDNA抗体水平明显升高1明显的蛋白尿升高症状1*P0.0001, 与野生型相比20野生型*P0.0001, 与野生型相比 # P=0.02, 与野生型相比## P=0.02，与BLyS高表达+T细胞缺陷型 P=0.003，与野生型相比 P=0.01，与野生型相比10BLyS高表达型BLyS高表达+T细胞缺陷型3蛋白尿(g/L)8dsDNA滴度(lo6g2) **1**40.32###0BLyS高表达+T细胞缺陷型 IgG IgA IgM野生型 BLyS高表达型研究设计： 构建一种T细胞缺陷的转基因BAFF小鼠模型，发现该小鼠与转基因BAFF小鼠都进展为表现SLE症状的疾病。对比两种转基因小鼠的蛋白尿水平和抗ds-DNA抗体水平，发现T细胞缺 陷+转基因BAFF小鼠和转基因BAFF小鼠的蛋白尿水平，抗ds-DNA抗体水平均高于野生型小鼠1. Groom, J. R., Fletcher, C. A., Walters, S. N., Grey, S. T., Watt, S. V., Sweet, M. J., … Mackay, F. (2007). BAFF and MyD88 signals promote a lupuslike disease independent of T cells. The Journal of Experimental Medicine, 204(8), 1959–1971.SLE患者体内BLyS水平明显升高，且与疾病活动关系密切SLE患者体内BLyS及其主要受体BR3水平都显著升高1 BLyS在疾病活跃的SLE患者体内水平高于非活动患者1*P0.001, 与健