药物合成工艺路线设计和选择.docVIP

药物合成工艺路线设计和选择 ： 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（optimal route）。 优化路线研究的主要对象包括即将上市的新药，化合物专利即将到期的药物和产量大、应用广泛的药物。 优化路线必须具备质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好等特征。 药物合成工艺路线的研究内容涵盖合成工艺路线的设计和合成工艺路线的选择两方面。 一、逆合成分析法 （一）逆合成分析法的基本概念与主要方法 逆合成分析法（retrosynthetic analysis），又称切断法（the disconnection approach）和追溯求源法，是有机合成路线设计的最基本、最常用的方法。 逆合成分析法的突出特征是逆向逻辑思维，从复杂的目标分子推导出简单的起始原料的思维过程，与化学合成的实际过程刚好相反，因此被称为“逆”合成，或“反”合成。 当代有机合成化学大师、哈佛大学E. J. Corey教授于上世纪60年代正式提出了逆合成分析法。Corey提出了切断（disconnection）、合成子（synthon）和合成等价物（synthetic equivalent）等概念。 逆合成分析的过程可以简单地概括为：以目标分子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适的起始原料。 （二）逆合成分析法的关键环节与常用策略 在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计的过程中，切断位点的选择是决定合成路线优劣的关键环节。 切断位点选择要以化学反应为依据，即“能合才能分”。在药物合成路线设计的实际工作中，通常选择分子骨架中方便构建的碳-杂键或碳-碳键作为切断位点。 掌握的化学反应方面的知识越全面，合成路线的设计思路就越开阔。 在设计药物合成工艺路线时，通常希望路线尽量简捷，以最少的反应步骤完成药物分子的构建。但需要特别注意的是，追求路线的简捷不能以牺牲药物的质量为代价，必须在确保药物的纯度等关键指标的前提下，去考虑合成路线的长短、工艺过程的难易等因素。 在路线设计的过程中，要求设计者对反应（特别是关键反应）的选择性有充分了解，尽量使用高选择性反应，减少副产物的生成。必要时，需采用保护基策略，提升反应的选择性，以获取高质量的产物。 杂环是构成有机化合物的重要结构单元。在已知的有机化合物中，杂环化合物约占65%。 杂环是药物中极为常见的结构片段，在肿瘤、感染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治疗药物中屡见不鲜。 在利用逆合成分析方法设计含杂环药物合成路线的过程中，一种方式是将杂环作为独立的结构片段引入到分子中；另一种方式是将杂环作为切断对象，选择杂环中的特定价键为切断位点，通过构建杂环来完成目标分子的合成。 （三）利用分子对称性进行逆合成分析方法与策略 在设计这些目标分子的合成路线时，可巧妙利用其分子对称性，选择合适的位点进行切断，使两个（或几个）合成子对应于同一个合成等价物，或使一个（或几个）合成子对应于具有分子对称性的合成等价物，从而大幅度简化逆合成分析过程，设计出简捷、高效的合成路线。这种合成路线设计方法被称为分子对称法，它是逆合成分析法的一种特例。 （四）逆合成分析法在半合成路线设计中的应用 在现有的化学合成药物中，采用全合成方法制备的占大多数，但使用半合成方法制备的药物并不少见，尤其是抗感染药物、抗肿瘤药物和激素类药物。 在利用半合成设计思路进行逆合成分析时，需要头尾兼顾，使逆合成过程最终指向来源广泛、价格低廉、质量可靠的天然产物原料。这些天然产物多为微生物代谢物，亦可来自植物或动物。 （五）逆合成分析法在手性药物合成路线设计中应用 在利用逆合成分析法设计手性药物合成路线的过程中，除了考虑分子骨架构建和官能团转化外，还必须考虑手性中心的形成！ 在手性药物的合成中，一种途径是先合成外消旋体、再拆分获得单一异构体，另一种途径是直接合成单一异构体。 使用外消旋体拆分途径，合成路线的设计过程与常规方法相同，但要求所使用的拆分方法必须高效、可靠。 直接合成单一异构体的途径主要包括两类技术方法：手性源合成技术和不对称合成技术。 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏，最终获得较高纯度的手性产物。 二、模拟类推法 （一）模拟类推法的基本概念与主要方法 在药物合成工艺路线设计过程中，除了使用以逻辑思维为基础的逆合成分析法外，还可应用以类比思维为核心的模