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2023干细胞疗法治疗左心发育不全综合征的研究进展(全文) 左心发育不全综合征(hypoplasticleftheartsyndrome,HLHS)是一组先天性心脏畸形，以左心室腔缩小、主动脉瓣口和/或左房室瓣口狭窄或闭锁为主要特征，致死率极高，患儿猝死多发生在出生后第1个月内。目前，姑息手术和心脏移植是HLHS的两大治疗措施，但二者均存在局限;接受三期手术治疗的HLHS患儿右心衰竭发生率极高，导致患儿远期存活率极低。目前，国内外HLHS治疗领域相关研究越来越多，其中干细胞疗法因对HLHS有巨大的潜在应用价值而逐渐崭露头角。本文主要综述了干细胞疗法治疗HLHS的研究进展，以期提高临床医务人员对干细胞疗法的认识。 HLHS的流行病学 HLHS作为最复杂的先天性心脏病类型之一，其发病率为19/10万，其数量占先天性心脏病总数的1.4%~3.8%[1,2]0HLHS是新生儿出生第1年死亡率最高的先天性心脏病[3],新生儿出生第1个月死亡率约为15%、第1周约为23%[4]0有研究发现,干细胞疗法治疗HLHS的效果与年龄呈负相关，新生儿出生第1年治疗效果最佳⑸。据2019年一项研究统计，亚洲地区HLHS发病率首次高于西方国家及非洲地区[6]。 HLHS的临床概况 临床症状HLHS以左心室、升主动脉、主动脉瓣和左房室瓣发育不良为主要特征［7］,根据主动脉瓣和左房室瓣狭窄/闭锁程度分为四类,即动脉和左房室瓣均狭窄、主动脉和左房室瓣均闭锁、主动脉闭锁伴左房室瓣狭窄及左房室瓣闭锁伴主动脉狭窄；根据左心室大小分为三类，即狭缝状左心室、左心室小型化、左心室增厚并伴心内膜纤维弹性增生［8］。目前，HLHS发病机制存在两种假说，一是血流异常导致左心发育不全，其实质为左心发育不全出现在左房室瓣闭锁致血流量减少之后；二是左心自身发育不全。但由于部分患儿虽存在左心发育不全，但并无明显心血管闭锁，故目前主流观点认为左心自身发育不全是其主要发病机制［9］。 治疗方法HLHS患儿通常在出生后1周内死亡，在1981年Norwood手术方式出现之前HLHS几乎无法医治，之后随着研究不断深入，临床研究者开始利用前列腺素E2保持动脉导管畅通以维持全身血供和冠状动脉血供［10］。虽然上述方法在短期内能够达到预期效果，但患儿仍难以靠此法存活较长时间。为了延长HLHS患儿的存活时间，心脏移植或外科三期手术是必要的［11］。经历三期手术的最终结果是体循环和肺循环得到分离，一期Norwood手术通常在新生儿出生第1周进行，其目的是确保心脏能够保持肺循环和体循环［2,11,12］,手术示意图见图1a。为了减少右心室负担，通常会在新生儿出生后4~6月进行二期双向Glenn手术/Hemi-Fontan手术，患儿两岁时进行三期Fontan手术。二期手术的目的是将上腔静脉与右心房断开并吻合到肺动脉，以便血液流入肺动脉，见图1b;三期手术的目的是将静脉血回流至下腔静脉［13］,见图1c。 但一期Norwood手术并不适用于所有HLHS患儿，且其术后10年存活率仅为40%,而且此手术术前需生命体征平稳且能够进行体外循环。在此背景下，GIBBS等于1993年率先报道了Hybrid手术方式（图2）,其优点是能达到Norwood手术效果，且没有手术时体外循环的生理压力[14,15]0尽管Norwood手术存在一定缺陷，但其技术相对成熟，治疗效果较Hybrid手术好[14],而Hybrid手术目前仅用于状态不稳定的HLHS患儿，故患儿家属常选择Norwood手术而非Hybrid手术[16]。 注：a为Norwood手术，b为双向Glenn手术，c为Fotan手术 图1三期手术示意图 图2Hybrid手术示意图 HLHS干细胞疗法 尽管近年来HLHS治疗技术和护理有所进步，心脏移植仍是目前根治HLHS的最终选择，但接受三期手术治疗的HLHS患儿心脏移植后的存活率也非常低，再加上心脏供应和匹配困难，故延长或避免心脏移植一直是临床研究热点［17］。此外，由于HLHS患儿术后右心室负载增加及护理困难，临床研究者迫切希望寻找一种能够改善甚至代替外科手术和心脏移植的方法。近年随着研究不断深入，HLHS的发病机制已涉及细胞水平［9,18］、分子水平［9,19-21］。在此背景下，干细胞疗法逐渐在HLHS治疗领域崭露头角。 HLHS时右心室心肌肥大、血管生成^口抗氧化活性增加，但仍无法适应过度的氧化应激，故患儿常出现缺血和代偿性心力衰竭等症状，而干细胞疗法可有效解决上述问题。干细胞疗法主要用于改善HLHS治疗时右心室功能衰竭，其机制可能与通过旁分泌途径促进血管生成因子等来促进血管新生、增加右心室体积有关［22］。目前，可用于临床的潜在干细胞有间充质干细胞、脐带血来源单核细胞、心肌球源性细胞和心脏干/祖细胞。笔者总结近