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青霉素及其发酵生产工艺教程青霉素及其发酵生产工艺青霉素简介 发现 化学结构 理化性质 抗菌作用和临床应用青霉素发酵生产工艺 菌种 发酵工艺流程 培养基 发酵培养控制 提取精制青霉素的发现 1928年，英国细菌学家Fleming发现污染在培养葡萄球菌的双蝶上的一株霉菌能杀死周围的葡萄球菌。他将此霉菌分离纯化后得到的菌株鉴定为青霉，并将这菌产生的抗生物质命名为青霉素。1940年，英国Florey和Chain进一步研究此菌，并从培养液中制出了干燥的青霉素制品。经实验和临床试验证明，它毒性很小，并对一些革兰氏阳性菌所引起的许多疾病有卓越疗效。青霉素类抗生素青霉素(Penicillin)又称盘尼西林，是人类发现的第一种抗生素，也是目前全球销量最大的抗生素。青霉素是β-内酰胺类抗生素中的一类，是分子中含有青霉烷、能破坏细菌细胞壁并在细菌细胞的系列生长期起杀菌作用的一类抗生素。一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。青霉素的化学结构 青霉素是β-内酰胺类抗生素中的一类，具有β-内酰胺环结构；是分子中含有青霉素母核（青霉烷）的多种化合物的总称。β-内酰胺环6-氨基青霉烷酸分子结构球棍模型 青霉素类抗生素 霉菌属的青霉菌发酵液中提取，天然青霉素有多种G、V、N、K、X、其中PG的活性最高、产量最高 。 青霉素G 青霉素X 青霉素V 青霉素N 青霉素K青霉素理化性质一元有机酸一般的羧酸 Pka 4-6PG Pka 2.7（解离常数）不稳定性β –内酰胺环是青霉素中最不稳定的部分，原因： 1、四元环和五元环稠合，环的张力大 2、两个环不在同一平面，青霉素结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭， 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。β-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解-CO2PH=4青霉醛青霉胺青霉二酸重排分解对羰基亲核反应对稀酸不稳定，发生重排；PH=2 or HgCl2 △青霉醛 青霉酸 + 青霉醛酸bbaaβ-环开裂,-CO2对强酸不稳定，发生重排青霉素的理化性质青霉素本身为一元有机酸，可与钾、钠、镁、钙、铝和铵等化合成盐类。青霉素游离酸易溶于醇、酸、醚、酯等一般有机溶剂，但在碳氢化合物中溶解度很小；在水中溶解度也很小，且会迅速丧失抗菌能力。青霉素金属盐类极易溶于水；几乎不溶于乙醚、氯仿、醋酸戊酯，略溶于乙醇、丁醇、酮类和醋酸乙酯。青霉素钠盐、铵盐、钾盐吸湿性依次减小，钠盐比钾盐更不易保存。青霉素游离酸不耐热，一般保存于冰箱中；但青霉素盐的结晶纯品，稳定性很好，在干燥条件下可于室温保存数年。 青霉素钾盐结晶，150 ℃加热1.5h效价无影响，因此结晶青霉素可干热灭菌。青霉素临床上一般用其钠盐、钾盐或普鲁卡因盐，增强水溶性。 粉针剂，有效期2年 临床用粉针剂，现用现配抗菌作用和临床应用青霉素主要抑制革兰氏阳性细菌，但对某些革兰氏阴性细菌，螺旋体及放线菌也有较强的抗菌作用。青霉素的抗菌作用与抑制细胞壁的合成有关。青霉素临床上用于治疗葡萄球菌传染症如脑膜炎、化脓炎、骨髓炎等，溶血性链球菌传染症如腹膜炎、产褥热，以及肺炎、淋病、梅毒和炭疽等。青霉素的应用溶血性链球菌感染。肺炎链球菌感染。不产青霉素酶葡萄球菌感染。炭疽。破伤风、气性球疽等梭状芽孢杆菌感钩端螺旋体病。流行性脑脊髓膜炎。放线菌病。淋病。除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染。青霉素与氨基糖苷灯药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎。青霉素发酵生产工艺菌种孢子制备种子制备发酵发酵液预处理及种子加滤提取及精制成品检验成品包装发酵阶段前体提取精制青霉素制备的一般流程图菌种 目前国内青霉素生产菌按其在深层培养中菌丝的形态分为丝状菌和球状菌两种，根据丝状菌产生孢子的颜色又分为黄孢子丝状菌和绿孢子丝状菌，常用菌种为绿孢子丝状菌，如产黄青霉素。菌种 青霉素最初生产菌为音符型青霉菌，生产能力仅为几十个单位，不能满足工业生产需要。后来发现适合深层培养的新菌种——产黄青霉，生产能力100U/ml，经不断诱变选育，目前平均生产能力66000-70000U/ml，国际最高生产能力已超100000U/ml。青霉素产生菌的生长过程分生孢子发芽期菌丝繁殖期脂肪粒形成期脂肪粒减少，小空孢大空孢自溶菌丝生长期青霉素分泌期菌丝自溶期 1－4期为菌丝生长期，3期的菌体适宜为种子。4－5期为生产期，生产能力最强，通过工程措施，延长此期，获得高产。在第六期到来之前结束发酵。青霉素发酵过程中的代谢变化分为菌体生长、青霉素合成和菌体自溶三个阶段。菌体生长阶段：发