P杂质谱分析的.docx

P 杂质谱分析的 集团文件版本号：(M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988) 格式模板 首先列出产品的杂志谱列表，比如： ****产品杂质情况分析表 分类 药物 成品 有机 杂质 有机 潜在 杂质 溶剂 残留 名称 目标化 合物 杂质 A 杂质 B 杂质 C 杂质 D 杂质 E IMP-1 IMP-2 IMP-3 IMP-4 IMP-5 溶剂名 称 二氯甲 化学结构 式 (CHEMDRAW ) 溶剂来源 步骤 1,2 控制限 度 ≥99.5% ≤0.1% 限度 600ppm 杂质来源 备注 1 目标产物 原料引入是 原料引入 工艺杂质 (副产 物) 手性异构 体 氧化杂质 热降解杂 质 起始物料 中间体 USP 提到 的杂质 USP 不同 路线杂 质？ 溶剂种类 ICH 分类 种类 限度 2 600ppm 备 注 2 烷 三乙胺 甲醇 四氢呋 喃 乙酸乙 酯 步骤 2 步骤 1，3 步骤 2,3 精制步骤 2 3 3000ppm 5000ppm 无机 杂质 其他 试剂 1、 说明用到的无机原料和试剂，比如干燥用的硫酸镁， 路易斯酸催化用的四氯化钛，加氢用的钯碳铂碳等。 2、 说明这些无机杂质做或者不做常规检查的依据：物料 毒性依据，去除途径。 3、 对特殊重金属制定控制策略和检测策略：比如使用氧 化汞造成的汞残留。 4、 说明采用重金属检查法控制一般常规重金属。 类别催化剂 类别 催化剂 名称 去除策略 水洗去除 二甲基吡 啶 氧化剂 脱甲基 试剂 DMP 三氟化硼 乙醚 淬灭，构型转化后 水洗去除 精馏脱除 反应过程的描述： 1、 详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂， 助剂， 溶 剂，催化剂等。 2、 结合 CTD 资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、 其他原料、 溶剂、 辅料 (活性炭，硅藻土，硅胶等。 ) 。 3、 起始物料说明。 起始物料符合广泛、易得、质量稳定， 适合保存运 输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究， 同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。比 如头孢克洛，要对起始物料 7-ACCA 的工艺、杂质控制和质量情况 进行详细的说明。 4、 说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物 料 7-ACCA 的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质 产生来源，分布，控制策略等。第 2、3、4 内容可以在 CTD 的其他 部分，比如物料说明部分进行。但是本部分内容讨论的展开需要物 料控制说明作为基本的理论依据。 5、 关于 ICH 的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考 ICHQ3A (R2) 到 ICHQ3D 的相关规定 阈值(原料药) 界定阈值 界定阈值 0.15%或每天摄入 1.0 mg (取阈值低者) 0.05% 鉴定阈值 0.10% 或每天摄入 1.0 mg (取阈值低者) 0.05% 最大日剂量 ??2 克/天 2 克/天 报告阈 值 0.05% 0.03% 结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应 杂质，降解杂质等。 第一部分：起始物料引入的杂质分析(比如头孢克洛的起始物料 7-ACCA 引入的杂质) 1、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准 以及依据。比如上述列表中的钯元素控制。 2、 普通有机杂质。 3、 对映异构体(根据品种的情况具体分析)；考察不同的对应异构体 对最终产品质量的影响情况。 4、 非对映异构体：比如ACCA 的△异构体； 还包括非对应异构体自身 的各种对映体。 第二部分：反应的每个步骤引入的杂质：需要结合实际反应监控 (HPLC，LC-MS 为主)过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说 明。 这个内容主要在工艺描述部分进行，本部分引用工艺描述内容。 1、 步骤 1 引入的杂质。 2、 步骤 2 引入的杂质。 3、 步骤 3 引入的杂质。以及后续的步骤产生的杂质以及消除过程和简 单的控制描述…… 4、 精制过程引入的杂质。 第三部分：结合小试中试数据汇总列表、方法适用性、实际检测结果等 内容说明各个有机杂质的分布情况。 第四部分：潜在杂质在成品中的检测结果 杂质名称 杂质名称 杂质来源 批 批 批 IMP-1(对 映体) 原料引入 N.D 0.001% N.D N.D 表示 未检出 IMP-2 (异 原料引 N.D N.D N.D 构体) 入，工艺 杂质 IMP-3 中间体残 留 N.D N.D 0.002% IMP-4 工艺杂质 0.02% 0.017% 0.023% IMP-5 工艺杂质 N.D