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新药发现史话 A Brief History of Drug Discovery 氯氮卓等苯氮卓类药物 1930年代，波兰的Kracow大学里，瑞典化学家Leo Sternbach博士在一个名为heptoxdiazines的小组里研究hererocycles。毕业后又从事喹唑啉等染料的研究，他研究了heptoxdiazine类化合物，但发现其并没有染料的价值。 因为政局动荡，Sternbach博士来到瑞士，最后进入罗氏工作。在二战期间，罗氏公司担心受到纳粹的迫害，便将部分资产和人员迁到了美国。于是Sternbach博士就这样来到位于美国Nutley（新泽西）的分公司。 1950年代，由于神经科学和精神病学的发展，许多药企关注神经精神类药物。1954年，罗氏作出了一项决定，研发镇静药。Sternbach博士也被分派到为这一战略组建的团队中。他开始希望从heptoxdiazine类化合物开始，因为他对这类杂环化合物非常熟悉，它们结构有趣，而且可以低成本大生产。这时他才发现，原来那些化合物不是heptoxdiazine，而是苯氮卓类化合物。于是他把其中一个化合物命名为Ro-50690，放到了实验室的架子上，没有进一步进行药理实验。 在随后几年中，Sternbach博士并没有取得太大的成绩，并且他受到了上司的指责。于是他下令要改变工作模式，并进行实验室的清理。在清理时，有一个研究人员把这一化合物找了出来，于是Sternbach博士抱着试试看的心态，把它送给了药理部。 没有多久，药理部反馈信息：这一化合物有镇静、抗焦虑、松弛肌肉的作用，比市场上的安宁、巴比妥等效果都要好！于是罗氏公司钉住Ro-50690展开了后续的研究。 氯氮卓有类似巴比妥的抗惊厥作用，但催眠作用较弱。42家医院中，包括慢性酒精中毒的众多精神和神经性疾病的患者接受了氯氮卓的治疗。患者的焦虑、紧张情绪得到了显著缓解。氯氮卓可以治疗感情混乱而不会影响到人的思维能力。帮助人们缓解上瘾情形。1959年，2000名内科医师用它治疗了2万名病人，效果显著。 1960年，本品以氯氮卓（Librium）为商品名在英国上市。随后在世界范围内上市，并且销量节节攀升，迅速成为重磅炸弹品种。 附： 罗氏公司在研发氯氮卓的过程中，合成了3000个相关的化合物，但只有氯氮卓和地西泮两个获得了成功。1963年，diazepam (Valium安定)地西泮上市。 惠氏公司也在氯氮卓的基础上，开发出了奥沙西泮（oxazepam）。而睡眠障碍由硝基安定治疗，商品名Mogadon，于1965年引入。替马西泮于1969年引入。盐酸氟胺安定，商品名Dalmane，于1973年上市。 到了1983年，共有17种苯氮卓类药物上市，销量超过了30亿每年。而今天已经有29种同类药物上市了。对于焦虑、失落、失眠和压力大等症状，药物需要长期服用，甚至要数年。到1970年代，苯氮卓类药物成为临床上最常用的处方药，估计有5分之一的女性和10分之一的男性都服用它们。