真核细胞周期调控与肿瘤.pptVIP

3. 病毒癌蛋白（SV40 大T抗原，腺病毒EIA和人乳头瘤病毒E7等）和Rb结合，释放E2F，从而促进细胞的分裂增殖和转化。 4. Rb基因的突变失活（点突变，缺失或GC岛的高甲基化等）使之失去结合E2F和抑制细胞增殖的能力。 5. 生长因子如EGF、PDGF和癌基因c-myc等都可促进cyclinD1的表达和D1-CDK4/6的形成，从而促进细胞的分裂增殖。 6． CDK抑制蛋白P16是抑癌基因 P16可竞争性地与CDK4/6结合，抑制CDK4/6的活性，从而抑制细胞从G1→S过渡，使细胞停留在G1期。 * 现在是63页\一共有87页\编辑于星期二 3. 细胞周期调控中各元素间的相互作用 ? 细胞周期的调控可分为外源和内源性调控. 外源性调控主要是细胞因子以及其它外界刺 激引起； 内源性调控主要是通过Cyclin－CDK－CKI的网络调控来实现。 * 现在是64页\一共有87页\编辑于星期二 生长信号（GF）：通过早期应答基因传递到细胞周期调控机制时, 首先是cyclinD的表达增加,与CDK4/6形成复合物，使细胞周期运行。 抑制信号（TGF-β）：促进CKI表达增加, 抑制CyclinD -CDK4/6复合物的功能，使细胞阻滞在G1期。 * 现在是65页\一共有87页\编辑于星期二 * 现在是66页\一共有87页\编辑于星期二 P Rb E2F D-CDK 4/6 E2F 磷酸化的Rb EGF, PDGF, c-myc等 Cyclin--D 病毒癌蛋白与Rb结合 参与S期DNA合成的 蛋白质基因的表达 细胞的过度增殖 和癌变 Rb 基因的突变 P16 突变的Rb蛋白 * 现在是67页\一共有87页\编辑于星期二 * 现在是68页\一共有87页\编辑于星期二 各种细胞周期蛋白随特定细胞时相而出现。 G1早期，cyclinD表达并与CDK4或CDK6结合，成为始动细胞周期的启动子； G1晚期、进入S早期后cyclinE表达，并与CDK2结合，推动细胞进入S期； 进入S期后，cyclin A表达，cyclin A 和CDK2相结合可以调节S期进入G2期； S晚期、G2早期，cyclIin A、cyclin B表达，并与cdc2结合，促进细胞进入M期。 * 现在是69页\一共有87页\编辑于星期二 CDK的分子量一般为35～40kD，不同CDK的氨基酸组成有40%以上的同源性。 CDK催化亚基的活性中心约由300个氨基酸残基组成，当处于单体或非磷酸化状态时，CDK没有催化活性。 * 现在是31页\一共有87页\编辑于星期二 Molecular Structure of CDK2 * 现在是32页\一共有87页\编辑于星期二 在激活因素中，目前认为CDK与周期素的结合以及保守的苏氨酸残基(Thr161)的磷酸化是较为重要的两种调节因素； 而在抑制因素中，CDK的N-端氨基酸残基的抑制性磷酸化(Thr14和Tyr15)以及抑制蛋白(CKI)的结合是主要的调节因素。 2.2 Regulation of CDK Activity * 现在是33页\一共有87页\编辑于星期二 * 现在是34页\一共有87页\编辑于星期二 ① 周期素的激活作用： 周期素中的“周期素盒”结构域直接和CDK结合，并与CDK的激活相关。 周期素的结合与激活作用主要通过周期素在细胞周期中的浓度波动来调控。 2.2.1 Activation of CDK * 现在是35页\一共有87页\编辑于星期二 CyclinA-CDK2 Complex with ATP Bound * 现在是36页\一共有87页\编辑于星期二 ② 磷酸化修饰的激活作用： CDK的激活还必须依赖于其保守的苏氨酸残基的磷酸化，如在人CDK1（p34cdc2）的Thr161和CDK2的Thr160的磷酸化，就与这两个酶的激活相关。 * 现在是37页\一共有87页\编辑于星期二 催化CDK1和CDK2磷酸化的酶是CAK， 催化亚基为CDK7 CAK 调节亚基为周期素H 组装蛋白因子MAT1 （MAT1— CDK-activating kinase assembly factor 1） * 现在是38页\一共有87页\编辑于星期二 Complex of CDK7 - CyclinH-MAT1 Cyclin H CDK7 MAT1 * 现在是39页\一共有87页\编辑于星期二 CAK CDK的激活机制: CDK Thr 160/161磷酸化